关键词：体感神经元；锌离子；Hippo通路

骨骼肌具备强大的损伤再生能力，该过程依赖肌肉干细胞的激活、增殖与分化，而神经系统在肌肉稳态维持与修复中发挥不可替代的调控作用，但体感神经元介导肌肉再生的具体分子机制长期未被阐明。本研究结合组织成像、动物手术模型与细胞分子实验，证实初级体感神经元可通过轴突末梢释放锌离子，靶向调控肌肉干细胞内的 Hippo 信号通路活性，进而调节干细胞的增殖与分化进程，最终介导骨骼肌的损伤修复，揭示了神经调控肌肉再生的全新作用模式。

该研究由 Fang Tong、Jingjing Zhou、Ziyue Chen 等学者共同完成，论文题为 《Primary somatosensory neuron-derived Zn²⁺ orchestrates muscle regeneration via Hippo signaling pathway》，于2026年7月在线发表于 Springer Nature 旗下学术期刊 Cell Discovery。

重要发现

研究首先通过免疫荧光染色技术，对生理状态下小鼠胫骨前肌的神经支配亚型进行鉴定，发现该肌肉广泛分布着NF200、酪氨酸羟化酶标记的低阈值机械感受器，而降钙素基因相关肽、P2X3 标记的伤害感受器分布相对稀疏。在利用心脏毒素诱导肌肉损伤后，肌肉组织中 Pax7 阳性肌肉干细胞的数量显著增加，同时 NF200 阳性神经纤维的密度同步上升。

为完整呈现神经纤维与肌肉干细胞的空间关系，研究采用CLARITY 组织透明化技术对整块肌肉组织进行脂质交换与透明化处理，保留组织三维结构的同时实现抗体的充分渗透，随后对 NF200 神经纤维与 Pax7 肌肉干细胞进行免疫荧光标记，并通过三维重构成像对二者的空间分布进行定量分析。结果显示，损伤后肌肉干细胞与神经纤维的平均距离显著缩短，神经纤维的分支复杂度明显提升，二者在空间上的邻近性提示神经纤维可通过旁分泌信号调控肌肉干细胞的活性。

为验证体感神经的功能作用，研究者建立了选择性背根传入纤维切断模型：在L4-5 背根神经节传入纤维与运动传出纤维汇合形成坐骨神经之前，切断传入分支，仅保留运动神经支配，并通过荧光金逆行示踪技术验证了手术的特异性，确认传入纤维完全离断而传出纤维功能完整。肌肉损伤后检测显示，去传入神经侧的肌肉再生面积显著小于正常对照侧，证实体感神经支配缺失会显著延缓肌肉损伤后的再生进程。

为探究锌离子是否介导该调控效应，研究者分别通过鞘内注射与肌肉局部注射的方式给予锌离子螯合剂ZX1，阻断体感神经通路与肌肉局部的锌离子功能。结果显示，两种给药方式均显著抑制了肌肉损伤后的再生效率，初步表明体感神经元来源的锌离子是促进肌肉再生的关键介质。

利用锌离子特异性荧光染色技术，研究者在背根神经节与胫骨前肌组织中检测到锌离子的富集，且锌离子主要定位于NF200 阳性体感神经元的轴突末梢，与神经纤维的分布模式高度重合。通过分析已发表的单细胞转录组数据，研究证实肌肉干细胞表达多种 ZIP 家族锌离子转运蛋白，包括 ZIP1、ZIP6、ZIP7、ZIP9 等亚型，小鼠成肌细胞系 C2C12 也同样高表达这类转运蛋白，说明肌干细胞具备响应胞外锌离子信号的分子基础。

细胞功能实验显示，锌离子处理可显著促进人源肌肉干细胞与小鼠成肌细胞的增殖，同时抑制细胞分化进程，表现为分化标志物肌球蛋白重链的表达下调。蛋白水平检测发现，锌离子可双向调控Hippo 信号通路的活性：在细胞增殖阶段，锌离子降低 YAP 蛋白的磷酸化水平，同时下调 VGLL4 表达，促进 YAP 入核发挥促增殖作用；在细胞分化阶段，锌离子上调 YAP 磷酸化水平并持续抑制 VGLL4 表达，延缓细胞分化的启动。使用 YAP 特异性抑制剂维替泊芬处理后，锌离子的促增殖效应被完全阻断，证实该调控作用依赖经典 Hippo-YAP 信号轴。

研究进一步通过微流控腔室共培养系统，将背根神经节神经元胞体与成肌细胞分隔在不同腔室，仅允许轴突延伸至成肌细胞区发生互作。化学遗传学激活体感神经元后，成肌细胞的增殖活性显著提升，Hippo 通路呈现激活状态；而在轴突区加入锌离子特异性螯合剂后，该促增殖效应完全消失。同时，在成肌细胞中抑制 Hippo-YAP 通路后，神经元激活的促增殖作用也被阻断，最终完整证实了 “体感神经元激活 — 释放锌离子 — 激活靶细胞 Hippo-YAP 通路 — 促进成肌细胞增殖” 的调控链条。

创新与亮点

本研究在成像技术与生物学机制层面均实现关键突破。成像层面，采用CLARITY 组织透明化结合三维重构成像技术，突破了传统组织切片无法完整呈现大块肌肉内神经 - 干细胞空间互作的局限，实现了神经纤维网络与干细胞分布的原位全景观测，为神经 - 组织交互研究提供了新的成像范式。机制层面，首次明确初级体感神经元来源的锌离子是调控肌肉再生的关键信号分子，揭示了 Hippo 通路介导锌离子调控肌干细胞命运的全新机制。该成果为肌肉退行性疾病、年龄相关性肌肉衰退的治疗靶点开发提供了理论依据，也为神经调控类肌肉修复策略的临床转化提供了新思路。

总结与展望

综上，本研究通过多维度成像技术结合功能验证，证实初级体感神经元可通过释放锌离子激活Hippo 信号通路，精准调控肌肉干细胞的增殖与分化进程，进而介导骨骼肌损伤再生，阐明了神经系统调控肌肉再生的全新机制。未来可进一步发展锌离子动态成像技术，实时解析神经锌离子释放的时空特征，同时探索该机制在临床肌肉损伤修复中的转化应用，为相关疾病的干预提供更精准的方案。

声明：本文仅用作学术目的。

Tong, F., Zhou, J., Chen, Z. et al. Primary somatosensory neuron-derived Zn2+ orchestrates muscle regeneration via Hippo signaling pathway. Cell Discov 12, 47 (2026).

DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-026-00910-8