翻译调控靶点GSPT1与HBS1L的蛋白降解研究进展
2026-10-29 来源:本站 点击次数:29蛋白翻译是中心法则最后一环，核糖体在延伸、终止过程中随时可能遇到异常信号。GSPT1、HBS1L同属于翻译相关GTP酶，前者负责正常终止，后者负责停滞拯救，协同维持翻译保真。二者功能互补、又具备诸多共性，都是肿瘤与遗传病方向备受关注的靶点，但对应的疾病谱和药物研发路径却截然不同。
GSPT1早已是血液肿瘤领域的热门靶点，而HBS1L直到2026年，才迎来首个选择性降解剂。将两个靶点对照解读，也能直观看到蛋白降解技术，是如何从广谱杀伤，逐步迈向基于分子遗传特征的精准治疗。
GSPT1（全称G1 to S phase transition 1，别名eRF3a），是调控翻译终止的核心GTP酶，在增殖活跃细胞中高表达。它和eRF1、GTP形成三元复合物，识别mRNA终止密码子，完成新生肽链释放，GSPT1缺失会造成翻译终止失效。
🔹 生理功能
翻译终止：配合eRF1识别终止密码子，依靠GTP水解释放新生肽链。
无义介导的mRNA降解（NMD）：清除携带提前终止密码子的异常mRNA。
其他：参与细胞周期调控，介导细胞凋亡。
图1 | GSPT1 的多重生理功能
A. 细胞周期调控；B. NMD通路；C. 翻译终止；D. 细胞凋亡
🔹 GSPT1蛋白结构域
N端结构域：保守性低，含PAM2基序，可结合PABPC1或UPF1，调控翻译循环与NMD通路；仅001、002亚型带有甘氨酸重复序列，该序列异常和肿瘤易感性相关。
G结构域（GTP结合域）：属于经典GTP酶结构单元，是GTP水解的功能区域，为翻译终止提供能量。
C端结构域：包含3个保守eEF1A样结构域，负责结合eRF1，组装翻译终止三元复合物；部分截短亚型缺失该区域后，翻译终止功能丧失。
图2 | GSPT1 蛋白结构域
💡 结构决定功能
缺失N端 → 失去NMD功能。缺失C端 → 失去翻译终止功能。
02 HBS1L：停滞核糖体的 救援卫士
HBS1L同样是翻译GTP酶，经典搭档为PELO（Pelota），是核糖体拯救（Ribosome Rescue / No-Go Decay，NGD）通路的核心组分。
触发条件：mRNA损伤、二级结构、稀有密码子、断裂、缺失终止密码子等，均可造成核糖体翻译停滞。
核心作用：HBS1L-PELO复合物识别停滞核糖体，凭借GTP酶活性解离核糖体大小亚基，切割异常mRNA、释放新生多肽，完成核糖体拯救，是核糖体相关质控（RQC）通路的起始步骤。
生理意义：启动NGD通路降解异常mRNA，清除未完成多肽，规避核糖体与异常多肽的堆积聚集。
🔑 核心搭档
HBS1L与PELO形成复合物，识别停滞核糖体，启动核糖体拯救与NGD通路，是翻译质控的关键守卫。
03 GSPT1 与 HBS1L 的 相关疾病
🔹 GSPT1
恶性肿瘤：GSPT1在胃癌、结直肠癌、肝癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、急性髓系白血病中高表达，发挥促肿瘤作用；GSPT1基因12-GGC长等位基因型会升高胃癌、乳腺癌、结直肠癌的患病风险。GSPT1异常亚型表达紊乱是驱动肿瘤进展的潜在机制，也是CRBN分子胶降解剂的靶点。
神经发育遗传病：GSPT1双等位基因突变可引发综合征性神经发育障碍，表现为小头畸形、智力障碍。
🔹 HBS1L
FOCAD缺失型肿瘤（合成致死靶点）：9p21缺失的肿瘤中约1/3伴随FOCAD共缺失。FOCAD失活后细胞依赖HBS1L-PELO核糖体拯救通路存活，胰腺癌、非小细胞肺癌、部分血液肿瘤均存在该依赖，HBS1L选择性降解剂TNG961对该类肿瘤有效。
血液系统疾病：HBS1L-MYB基因座的多态性调控胎儿血红蛋白（HbF）水平，和β-地中海贫血、镰刀型贫血的疾病严重程度相关。
遗传性眼病：HBS1L双等位功能缺失突变会造成感光细胞发育缺陷，引发视网膜营养不良。
图3 | FOCAD失活后细胞依赖HBS1L-PELO核糖体拯救
04 药物研发：一个已被“分子胶”攻破，一个刚刚打开窗口
GSPT1和HBS1L分别调控翻译终止、核糖体拯救，二者核心特征与成药逻辑高度一致。GSPT1方向起步早、管线密集，已有多个分子进入临床。
图4 | GSPT1 降解剂的药物开发全景
HBS1L方向目前仅TNG961一个分子，尚处临床前。其选择性显著优于早期工具分子TNG-6266，对HBS1L的选择性超过1,400倍。
图5 | TNG-6266 与 TNG961 化学结构对比
🎯 研发格局
GSPT1方向管线密集，多个分子已进入临床；HBS1L方向刚迎来首个选择性降解剂TNG961，尚处临床前，但基于FOCAD缺失的合成致死策略极具精准治疗潜力。
05 格宁生物相关实验
格宁生物可为GSPT1、HBS1L等蛋白降解靶点提供体外活性评价服务，基于HiBiT降解检测体系，评估分子胶降解剂对靶蛋白的降解效率。
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📚 参考文献
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Lin Q, Liu W, Lu W, et al. Cancer Biology of GSPT1: Mechanisms and Targeted Therapy Opportunities of Molecular Glue Degraders. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec;12(47):e11789.
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Nicholson HE, Whittington DA, Bruzzese FJ, et al. TNG961 Is a Selective Oral HBS1L Molecular Glue Degrader for the Treatment of FOCAD-Deleted Cancers. Cancer Discov. 2026 Sep 1;16(9):1884-1902.
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Liu K, Wei Y, Hu Y, et al. Biallelic GSPT1 variants are associated with a syndromic neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability and microcephaly. J Genet Genomics. 2026 Aug;53(8):1559-1562.
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Luo S, Alwattar B, Li Q, et al. HBS1L deficiency causes retinal dystrophy in a child and in a mouse model associated with defective development of photoreceptor cells. Dis Model Mech. 2024 Aug 1;17(8):dmm050557.