2026年9月14日，浙江大学医学院附属第一医院胡少华团队联合良渚实验室王永成团队于《Molecular Psychiatry》发表“Gut single-microbe landscape in patients with major depressive disorder and bipolar disorder”研究论文。该研究应用基于微液滴的单微生物RNA测序技术（smRNA-seq2），首次在单个细菌细胞的精度上绘制了重性抑郁障碍（MDD）与双相障碍（BD）患者的肠道微生态图谱，构建了包含33174个单微生物细胞的转录图谱。研究发现：即使属于同一种细菌，在不同个体、不同疾病状态下的“行为”也截然不同——Phocaeicola dorei在抑郁症患者体内“代谢熄火”（抗氧化与能量代谢基因下调），而在双相障碍患者体内，多个优势菌种一致进入“应激激活”状态（分子伴侣基因上调）；ko03110分子伴侣通路在不同菌种中呈疾病特异性激活。这一工作把菌群研究从“看谁在”推进到“看它在干什么”，为“微生物-肠-脑轴”参与心境障碍的机制提供了单细胞层面的探索性证据。

01 研究方法
1.1 研究对象与临床样本
纳入15名年龄、性别匹配的受试者：BD患者5名、MDD患者5名、健康对照（HP）5名。所有患者符合DSM-5诊断标准、处于抑郁发作期且采样前未用药；排除重大躯体疾病、急慢性感染、物质滥用、孕产妇及近4周使用过抗生素/益生菌/益生元者。研究依托CLASS-BD队列（NCT05480150），获浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准。

1.2 样本处理与单微生物RNA测序（smRNA-seq2）
新鲜粪便干冰转运、分装后-80°C保存；半冻状态即刻浸入预冷4%多聚甲醛固定，锁住瞬时转录状态、防止解冻过程中mRNA降解；经梯度筛网（70→10 µm）过滤制备单菌悬液，Tween-20透化、溶菌酶酶解细胞壁后，约500万细胞进入建库。随后通过VITAPilote-PFT1200试剂盒与VITACruizer DP400微流控平台完成：原位预条码随机引物逆转录→dA加尾→细胞与水凝胶条码珠共同包裹进油包水液滴→延伸反应→破乳、cDNA纯化扩增→建库→NovaSeq 6000双端150 bp测序，所有文库Q30碱基比例均超过90%。

1.3 生物信息学分析
物种注释：采用Kraken2基于k-mer、以UHGG v2.0.1肠道菌群参考基因组库为参照，自根到叶逐级分类（MIC-Anno策略），并在mock communities中验证了注释准确性；表达定量：STAR+featureCounts+UMI tools构建单细胞基因表达矩阵；降维聚类与差异分析：Seurat v4完成归一化、PCA、聚类与UMAP可视化，Wilcoxon秩和检验联合Bonferroni校正筛选各簇标志基因；通路活性分析：提取ko03110通路（分子伴侣与折叠催化）相关基因，log₂(x+1)转换后按物种×分组取中位数、组内Z-score标准化，以热图呈现。

02 研究内容
2.1 图谱构建：33174个单微生物细胞、34个物种、37个细胞簇
研究共捕获33174个单微生物细胞，注释到34个物种；依据基因表达特征而非物种身份进行无监督聚类，可将这些细胞重新划分为37个功能各异的细胞簇。丰度最高的四个物种为Fusicatenibacter saccharivorans、Phocaeicola dorei、Enterocloster sp000431375和Clostridium_Q sp003024715。

图1：健康参与者与情感障碍患者的肠道单微生物转录图谱

2.2 组成异质性：同病不同人，菌群“长相”各异
即使患同一种病，不同个体的菌群组成差异依然明显；聚类模式同时受疾病、性别、年龄影响。单微生物水平的检测显示，性别与年龄对菌群结构的影响甚至强于疾病分组本身，提示解读菌群数据必须整合这些基础变量。

2.3 种内功能异质性：同是MDD，菌群功能状态可截然相反
pccB、tuf、fba、pyk、mdh、gap等能量代谢与蛋白合成基因存在显著的个体间差异表达。两例MDD患者形成鲜明对照：MDD1整体低表达，MDD5整体高表达——诊断相同、抑郁严重度相近，菌群功能状态却完全不同。作者推测MDD5的“分子爆发”与其重度焦虑及童年创伤史相关，提示早期生活逆境可能经由肠-脑轴塑造菌群的功能状态。

图2：不同参与者肠道微生物标志基因的表达差异

2.4 特定物种与疾病类型的潜在关联
尽管个体差异很大，仍可检测到某些物种与疾病类型的对应关系：GCA-900066135 sp900066135仅出现于2例BD样本，Mediterranei bacter faecis仅出现于2例健康对照样本。

图3：微生物物种的个体分布及四个重点物种在整体图谱中的位置

2.5 P. dorei与MDD：抗氧化与代谢的“熄火”信号
在健康对照中，Phocaeicola dorei的特定细胞簇显著高表达sodB（编码超氧化物歧化酶，中和活性氧、维持氧化还原稳态）、mdh_2（苹果酸脱氢酶，TCA循环）与eno_2（烯醇化酶，糖酵解）；而在MDD患者来源的细胞簇中，这三个基因显著下调。这提示MDD患者该菌的抗氧化应答与能量代谢能力衰退——菌群“不那么能干了”，可能加剧肠道局部氧化应激与炎症，干扰肠-脑轴的正常交流。

2.6 BD的保守应激签名：跨物种一致的“过热”应激
在F. saccharivorans与P. dorei两个不同菌种中，htpG_1、groL、dnaK、clpB（编码分子伴侣/热休克蛋白，负责蛋白折叠、修复与聚集控制）均在BD来源的细胞簇中显著上调。同一组应激基因在不同菌种中呈现一致的变化方向，提示BD相关的肠道环境（炎症、敌对状态）驱使菌群进入应激状态；而DnaK、GroL等应激蛋白已知可影响宿主免疫，可能进一步联动神经炎症通路。

图4：重点物种标志基因在个体间的分布与表达

2.7 ko03110通路：物种特异性的分子伴侣激活模式
聚焦ko03110通路（分子伴侣与折叠催化剂）后，物种特异性模式浮现：Bacteroides stercoris三组间活性稳定，类似“背景噪声”；Clostridium_Q sp003024715在健康组活性最高、疾病组下降，与健康状态正相关；Enterocloster sp000431375在BD组呈现独特的高活性特征；F. saccharivorans在BD与MDD中均上调；而P. dorei在MDD组特异性下调。同一通路，不同菌种，疾病指向不同——这正是“只看丰度永远看不到”的信息。
 

图5：五种代表性肠道菌ko03110分子伴侣通路活性热图（红色为高活性，蓝色为低活性）

2.8 局限与定位
作者明确指出：本研究为探索性研究，每组仅5例，结论属“假设生成”性质，需在更大队列中验证；性别、年龄、饮食等混杂因素亦需在后续设计中系统控制。

03 创新点
3.1 首次将单微生物RNA测序应用于MDD与BD
把菌群研究的分辨率从“群体”下沉到“单个微生物细胞”，实现对单个细菌细胞转录状态的直接读取。

3.2 建立了适用于临床粪便样本的完整单微生物测序流程
从“半冻状态即刻固定锁相”到透化、溶菌酶破壁、微液滴条码捕获，形成一套可复用的技术管线，并配套开发了基于k-mer的根到叶物种注释策略（MIC-Anno），经mock communities验证。

3.3 从“看组成”转向“看功能、看种内异质性”
证明同一菌种在不同疾病状态下的行为截然不同——同一物种在MDD中“代谢熄火”、在BD中“应激激活”，突破了以往丰度研究的固有局限。

3.4 发现跨物种保守的BD应激基因签名
htpG_1、groL、dnaK、clpB在两个不同菌种中呈现一致上调，提示存在可重复的、超越物种边界的菌群功能特征。

3.5 揭示“同诊断、不同菌群功能状态”的个体差异
MDD1与MDD5的对照表明，菌群分子特征须与童年创伤等心理社会因素联合解读，为心境障碍的异质性研究提供了新的维度。

04 启发
4.1 科研设计：技术下沉带来认知升级
单微生物测序是菌群研究“单细胞化”的自然延伸。凡涉及菌群功能异质性的领域——精神科、免疫、肿瘤、代谢性疾病——均可借鉴；“半冻状态即刻固定”等锁定瞬时转录态的细节，值得直接移植到自家课题。

4.2 机制层面：功能状态比丰度更接近真相
菌群对宿主的影响可能更多通过“功能状态”而非“丰度”实现，这解释了以往仅凭丰度研究结论相互矛盾的困境。分子伴侣/应激通路（ko03110）与抗氧化-代谢通路，可能是“微生物-肠-脑轴”上值得深挖的干预靶点。

4.3 临床转化：菌群功能特征有望辅助鉴别与干预
菌群功能特征未来或可用于MDD与BD的鉴别诊断、治疗应答预测；粪菌移植/益生菌等干预策略也应关注供体菌群的功能状态，而非单纯的物种清单。

参考文献：
Chen Y, Tang A, Xu X, Li J, Ding K, Chen Y, Wang Y, Hu S, Lai J. Gut single-microbe landscape in patients with major depressive disorder and bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2026 Sep 14. doi: 10.1038/s41380-026-03882-z. Epub ahead of print. PMID: 42736349.

作者介绍：
胡少华，浙江大学求是特聘教授，主任医师，博士生导师，浙大一院精神卫生科科主任，浙江省精神障碍精准诊疗重点实验室主任，浙江大学司法鉴定中心法医精神病鉴定室主任，国家重点研发计划首席，浙江省“万人计划”科技创新领军人才，浙江省卫生高层次创新人才。

研究方向：
主攻生物精神病学和临床精神病学的科学领域，开创性研究情感障碍疾病，即双相障碍和抑郁症的发病机理、生物学标记、新型治疗技术及基础研究的临床转化，为精神医学的精准医疗提供创新性的科学证据。

王永成，哈佛大学博士，国家级领军人才，浙江大学良渚实验室研究员和博导，浙江大学先进技术研究院创新团队负责人，浙江大学医学院附属第一医院双聘研究员。

研究方向:
1. 开发微流控、高通量、自动化、人工智能驱动的实验及分析技术；
2. 开发新一代单细胞、单分子、空间组学、合成生物学技术；
3. 推动单细胞和单细菌测序技术在生物医学、航天、农业、海洋、工业、环境等领域中的应用；
4. 自主探索新方向。

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