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多种功能的月光蛋白与肿瘤免疫

2021-12-30     来源:微信公众号- 闲谈 Immunology     点击次数:3560

1999年，Constance Jeffery用“Moonlighting Protein”一词来描述在细胞或生物体中具有多种功能的蛋白质。

 

但不包括下列情形：

  • 基因融合产生的蛋白质

  • 同源但不相同的蛋白质

  • 剪接变体

  • 蛋白质的不同翻译后修饰

  • 具有单一功能，但在不同位置执行功能或利用不同底物的蛋白质

 

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Trends Biochem. Sci. 1999.24:8–11

 

现在发现的月光蛋白，集中在病原体感染、细胞分裂、细胞凋亡等领域。

 

月光蛋白和肿瘤免疫

月光蛋白时常被发现，他们具有初始生物活性之外的其他功能。充分的认识肿瘤免疫相关的月光蛋白，对于认识其分子机制，开发有效治疗策略，至关重要。

肿瘤免疫中的月光蛋白，如代谢酶(如IDO1、GAPDH)、凋亡相关蛋白(如c-FLIP、细胞色素c)、蛋白质传感器（如STING）、转录因子(如STAT3)、细胞粘附介质(如Claudins)以及维持基因组稳定性(如HMGB1)或调节蛋白质折叠和细胞信号通路(如热休克蛋白、HDAC、钙网蛋白、Tgsa2)。
 

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月光蛋白生化和生物学功能（Front. Immunol. 11:613069.）

 

IDO1

 

IDO1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1）是最受关注的参与代谢调节和免疫调节的酶。IDO1影响色氨酸分解代谢，降低细胞外色氨酸的水平并增加代谢物犬尿氨酸，这一必需氨基酸的分解代谢对维持母胎耐受至关重要。

IDO1被认为是一种真正的免疫调节因子，能够在多种条件下微调先天和适应性免疫反应，从妊娠和移植到感染、慢性炎症、自身免疫和肿瘤。

IDO1的免疫调节作用主要由树突状细胞(DCs)介导，树突状细胞是最有效的抗原提呈细胞，在IDO1上调后，获得耐受性表型。它的酶活性导致局部组织微环境中色氨酸消耗，形成生物活性代谢物，统称为神经烯。

表达IDO1的树突状细胞介导了对T淋巴细胞的多种作用，包括抑制增殖、凋亡和向调节表型的分化。

 

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c-FLIP

 

c-FLIP（Cellular FLICE (FADD-like IL-1b-converting enzyme)-inhibitory
protein）是一个抗凋亡蛋白，有13个不同的剪接变体，其中3种以蛋白质表达：55kDa的c-FLIPL、26kDa的c-FLIPs和24kDa的c-FLIPR。

在肿瘤环境中，c-FLIP作为一种耐药因子，通过与TNF下游的死亡信号复合物相互作用，抑制通过Fas(CD95)、DR4、DR5受体传递的凋亡信号，和化疗诱导的细胞凋亡。除了抑制凋亡，c-FLIP还参与程序化坏死和自噬的调节。

坏死是基于ripoptosome蛋白质复合物，包含RIP1、FADD、Caspase-8、Caspase-10以及c-FLIPL和c-FLIPs。c-FLIPL已被报道可以阻止ripoptosome形成，而c-FLIPs则可以促进ripoptosome组装。所以c-FLIP亚型参与了凋亡和坏死细胞死亡的转换。

c-FLIPL通过阻止Atg3E2酶与LC3泛素样蛋白的结合来减少自噬。（自噬与免疫可以参考阅读：自噬决定免疫细胞分化及功能执行）

除了支持细胞死亡抵抗外，c-FLIP还能触发上皮间充质转化(EMT)和癌细胞的运动，从而促进肿瘤侵袭潜能。因此，肿瘤表达高水平的c-FLIP患者往往预后较差。

 

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STAT

 

STAT蛋白家族由7个成员组成，由不同的基因编码：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT6，STAT5A和STAT5B。

STAT蛋白具有双重作用：细胞质中转导信号，并在细胞核中作为转录因子。STAT激活因子是特定的细胞因子和生长因子，与同源受体结合，导致JAK家族激酶(JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK2)的招募和磷酸化。

IL-6、IL-10、IL-23、IL-21、IL-11、LIF和OSM结合受体，激活STAT3，导致各种下游靶基因的转录，如IL-17、IL-23、BCL-XL、BCL-2、MCL1、D1、C-DCYC和VEGF，这些生长因子控制重要的促致癌、炎症相关网络。

 

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在近70%的实体和血液肿瘤中发现STAT3激活，包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病、头颈部癌、乳腺癌和前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌和胸腺上皮肿瘤。癌症来源的可溶性因子可以通过激活STAT3依赖的信号通路，来调节一些系列瘤浸润性白细胞的发育、积累和功能，如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、Th1、Tfh、Treg和树突状细胞。

 

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热休克蛋白

 

热休克蛋白(HSPs)促进蛋白质折叠、蛋白质运输和蛋白质复合物组装/拆卸。对于错误折叠的蛋白质，HSP介导其重新折叠或者将其传递至泛素蛋白水解途径进行降解。目前，HSPs根据其分子大小分为Hsp27、Hsp40、Hsp60、Hsp70和Hsp90。

 

热休克蛋白的次要作用超出了它们作为伴侣的主要功能，如下表强烈地调节多种免疫细胞功能。

 

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在不同类型的癌症中高表达，它们积极参与促进肿瘤细胞代谢、增殖和分化，以及诱导转移过程。

 

组蛋白去乙酰化酶

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一个酶的超家族，它可以从ϵ-n-乙酰赖氨酸中去除一个乙酰基。HDAC这个名字含有对组蛋白的特异性。然而，HDACs被证实能够作用于各种非组蛋白。

HDAC过表达导致的异常基因转录与肿瘤细胞增殖的增加以及炎症过程调控有关。

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I类(HDAC1、2、3、8)和II类(HDAC4、5、6、7、9、10)酶均参与了促炎反应的调节。HDAC1和HDAC2可以与NF-kB家族蛋白p65和p50相互作用，从而对免疫系统产生广泛的影响 ,这些蛋白相互作用下调了NF-kb介导的基因转录。HDACs通过调节NF-kB和AP-1的组蛋白乙酰化状态，影响IL-2、IL-6、IL-8、IL-1b和GM-CSF介导的炎症反应的平衡。

肿瘤免疫相关还有很多月光蛋白，不进行一一列举。可以从下面的数据库检索自己感兴趣的蛋白质进行研究。

有用的数据库

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主要参考文献

  1. Jeffery CJ.  Moonlighting proteins. Trends Biochem. Sci. 1999. 24:8–11

  2. Nadia Singh and Needhi Bhalla ，Moonlighting Proteins，Annu. Rev. Genet. 2020. 54:12.1–12.21

  3. Adamo A, Frusteri C, Pallotta MT, Pirali T, Sartoris S and Ugel S (2021) Moonlighting Proteins Are Important Players in Cancer Immunology. Front. Immunol. 11:613069.

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