外周循环系统CD8+T淋巴细胞流向肿瘤与高内皮静脉的重要关联详解
2022-03-28 来源:微信公众号- 闲谈 Immunology 点击次数:15712022年3月18日百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab获批，联合PD-1抗体Nivolumab治疗不可切除或转移性黑色素瘤。免疫治疗显然已经成为肿瘤临床治疗的主角，人们的视线也越加集中于免疫检查点表达的免疫细胞。
我们之前的文章，分析了不同免疫细胞评价免疫治疗效果的作用
延伸阅读：
今天，我们分享另外一篇文章，肿瘤相关高内皮静脉对免疫治疗评估的价值。
肿瘤相关高内皮静脉
外周循环系统中CD8+T淋巴细胞流向肿瘤对于同流免疫治疗（ICB、疫苗或过继T细胞治疗）至关重要。在这一环节中，依赖于高内皮静脉(High endothelial venules，HEVs)。
HEVs表达高水平硫酸化的唾液酸粘蛋白，可以被淋巴细胞归巢受体（CD62L）和HEV特异性抗体MECA-79识别（用作免疫组化HEVs染色）。
MECA-79+肿瘤相关高内皮静脉（Tumor-associated high endothelial venules，TA-HEVs)的密度与CD3+和CD8+T细胞和CD20+B细胞的密度相关，与原发性乳腺癌和黑色素瘤良好的临床预后相关。TA-HEV存在于三级淋巴样结构中，尤其是含有高密度T细胞和成熟树突状细胞的区域，非B细胞富含区域。
肿瘤相关高内皮静脉与肿瘤免疫治疗
MECA-79+TA-HEV是癌症免疫和免疫治疗过程中，免疫细胞滚动、黏附（依赖CD62L）、外渗到肿瘤局部的主要位点。
在发生免疫逃逸的肿瘤，TA-HEVs的密度低，而免疫检查点阻断治疗（immune checkpoint blockade，ICB）可以增加肿瘤微环境中TA-HEVs的密度，进而增加肿瘤浸润性CD4+和CD8+T细胞的丰度。免疫检查点阻断剂联合治疗比单药可以更加明显的增加TA-HEV密度，以及CD4+和CD8+T细胞的丰度。
临床疗效上（NCT02857569），PD-1单抗单药治疗时，TA-HEVshigh病人 OS和PFS有轻微改善(OS, p = 0.44; PFS, p = 0.65)；但是在和CTLA-4单抗联用时，TA-HEVshigh病人OS和PFS有非常显著的改善(OS, p = 0.0012; PFS, p = 0.0014)。
Cancer Cell 2022
TA-HEV作为ICB联合治疗的预测标志物
Cancer Cell 2022
联合治疗时，使用TA-HEV评分，可以显著的区分应答患者和非应答患者（p=0.0101），其价值高于浸润的CD8+T细胞。但是对于PD-1单药治疗，TA-HEV并没有体现出明显的预测价值（p=0.3454）。简评：免疫检查点抑制剂主要作用于免疫细胞，因而免疫细胞进入肿瘤微环境是关键。肿瘤相关高内皮静脉作为免疫细胞（尤其CD8+T细胞）进入肿瘤微环境的通道，其密度与治疗（尤其是联合治疗）效果相关，可作为联合治疗的预测标志物。
参考文献
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Sharma, P., Siddiqui, B.A., Anandhan, S., Yadav, S.S., Subudhi, S.K., Gao, J., Goswami, S., and Allison, J.P. (2021). The next decade of immune checkpoint therapy. Cancer Discov. 11, 838–857.
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Oliveira, G., Stromhaug, K., Klaeger, S., Kula, T., Frederick, D.T., Le, P.M., Forman, J., Huang, T., Li, S., Zhang, W., et al. (2021). Phenotype, specificity and avidity of antitumour CD8(+) T cells in melanoma. Nature 596, 119–125.
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Assia Asrir et al, Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell 40, 318–334, March 14, 2022
