该结构发表于 2020 年 3 月，Zhang 等通过将其课题组早期 EGFR 抑制剂 EGFR-IN-5^[6]与 linker-E3 (VHL) 配体连接构建了 PROTAC EGFR degrader 5 (Compound 10)。该分子可有效降解 HCC827 细胞中的 EGFR^Del19，DC₅₀ 为 34.8 nM，也可以显著诱导 HCC827 细胞凋亡 (apoptosis) 并将细胞阻滞在 G1 期^[7]。

PROTAC EGFR degrader 2 的降解过程^[9]

该结构发表于 2022 年 3 月，Zhao 等首次在 EGFR PROTAC 的结构中加入共价结合片段，并分别评价了共价与可逆结合对 PROTAC 的讲解能力的影响。

结果表明，共价结合的 PROTAC EGFR degrader 3 是一种高效的 PROTAC EGFR 降解剂，它对 H1975 和 HCC827 细胞具有优异的细胞活性和高选择性。机制研究表明，另一条有别于泛素蛋白酶体途径的溶酶体参与了该 EGFR 突变体的降解过程^[10]。

^{PROTAC EGFR degrader 3 的结构式}

该结构发表于 2022 年 6 月，Yu 等对 PROTAC 的突变型和野生型 EGFR 降解能力做了构效关系研究，并由此开发了 MS9427。MS9427 对野生型 EGFR 和突变型 EGFR^L858R 的 K_d 分别为 7.1 nM 和 4.3 nM。它通过泛素/蛋白酶体系统  (UPS) 和自噬/溶酶体途径有效诱导突变型 EGFRs 降解，但并未造成野生型 EGFR 的降解。MS9427 对 NSCLC 细胞增殖有较强的抑制作用。

此外研究人员还发现 PI3K 抑制会使野生型 EGFR 致敏从而被 PROTAC 诱导降解，PI3K 抑制剂联合治疗增强了含有野生型 EGFR 的癌细胞中 EGFR 降解剂的抗增殖活性，为野生型 EGFR 过表达患者提供了潜在的治疗策略^[11]。

^{MS9427 对突变与野生型 EGFR 的不同降解方式[11]}

MS9449 是一种有效的 PROTAC EGFR 降解剂，对野生型 EGFR 和突变型 EGFR L858R 的 K_d 分别为 17 nM 和 10 nM。MS9449 通过泛素/蛋白酶体系统 (UPS) 和自噬/溶酶体途径有效诱导突变型 EGFRs 降解。MS9449 对 NSCLC 细胞增殖有较强的抑制作用^[11]。

总之，针对 EGFR 的 PROTAC 设计与开发基于目前众多的替尼类分子，在结构设计上较为简单，但这类分子的开发仍需要药效学与药代动力学的研究跟进。

此外，这种由现有抑制剂去开发 PROTAC，以防止耐药性问题出现的策略，也不失为一套成熟的新药研发方法。

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参考文献

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