阿片类药物广泛应用于镇痛，但对其产生药物依赖带来严重的负面作用。阿片类药物的致死剂量急剧增加在一定程度上明显助长了美国“阿片危机”。长期阿片类戒断引起快感缺失、阿片类寻求和社交回避等症状，这进一步增加复吸的风险。

Kappa型阿片受体(KOR)与其内源性配体强啡肽。强啡肽通过激活KOR调节神经递质的释放发挥镇痛作用。KOR拮抗剂在抑郁症和药物戒断引起的负向情绪治疗中发挥重要作用，而KOR激动剂则引起社交逃避等负向情绪。
中缝背侧（DR）5-羟色胺（5-HT）神经元和腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）神经元表达 KOR。伏隔核（NAc）区域多巴胺1型受体神经元富集表达强啡肽，接受DA和5-HT神经元的输入，在社交行为中发挥作用。
2022年10月4日斯坦福大学精神和行为科学系Robert C. Malenka研究团队揭示了阿片类药物戒断NAc区域 KOR过度激活，5-HT释放减少，引起社交障碍。

1、KOR激活介导阿片戒断引起的社交障碍

小鼠在接受剂量递增的吗啡3周后表现出与同伴小鼠接触时间减少、社交偏好性降低等社交障碍。在NAc shell区域注射长效KOR拮抗剂后可明显缓解长期戒断吗啡引起的社交障碍。
进一步通过病毒载体工具特异性诱导NAc shell区域强啡肽能神经元（简称NAc-Pdyn神经元）凋亡后并不影响长期戒断吗啡引起的社交障碍，但在诱导中缝背核区域强啡肽能神经元（简称DH-Pdyn神经元）凋亡后可阻断长期戒断吗啡引起的社交障碍，这就表明中缝背核，而不是NAc shell，强啡肽的释放调控吗啡戒断引起的社交障碍。

2、中缝背核强啡肽能神经元调控戒断引起的社交障碍

光遗传学技术激活DH-Pdyn神经元或DH-Pdyn神经元投射到NAc环路后均明显降低小鼠的社交行为。在光激活DH-Pdyn神经元的同时NAc shell区域注射KOR拮抗剂后可促进小鼠社交行为。
免疫荧光实验发现DH区域强啡肽几乎不与多巴胺共释放，但约一半强啡肽神经元与5-羟色胺神经元共标。病毒示踪实验DH-Pdyn神经元主要投射到NAc区域背内侧shell区域，而5-羟色胺神经元或其与DH-Pdyn神经元共标的神经元投射到NAc区域整个shell和core区域。

3、KOR降低5-羟色胺释放引起戒断相关的社交障碍

逆行病毒实验发现NAc区域接受来自于DH区域表达 KOR的5-羟色胺神经元输入，在特异性敲除5-羟色胺神经元上的KOR可明显阻断长期戒断吗啡引起的社交障碍。但敲除多巴胺能神经元上的KOR并不影响长期戒断吗啡引起的社交障碍。
正常状态下KOR激动剂抑制5-羟色胺释放。通过光纤记录5-羟色胺荧光探针强度，发现在社交过程中NAc shell区域5-羟色胺释放增加，而在吗啡长期戒断后的社交过程中5-羟色胺释放减少。在敲除KOR后在社交过程中NAc shell区域5-羟色胺释放增加，而在吗啡长期戒断后的社交过程中5-羟色胺释放仍然增加。

总结

本文发现了在阿片类药物戒断后激活KOR进而抑制NAc shell区域5-羟色胺的释放，引起社交逃避行为。

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