文献解读：揭示β-arrestin2偏向调节剂SBI-810如何改写疼痛治疗规则
2025-08-07 来源:本站 点击次数:124
疼痛发生率极高，几乎人人在一生中都经历过不同程度和形式的疼痛。它不仅给患者带来躯体痛苦，还会造成精神影响，干扰中枢神经、循环、呼吸等多个系统的正常功能。
以往对于疼痛的治疗方法不够系统全面，难以充分满足患者的镇痛需求。阿片类药物虽然广泛用于术后和严重疼痛治疗，但存在成瘾风险，长期使用还可能引发多种副作用，对患者健康造成潜在威胁。因此，降低成瘾风险和药物副作用成为开发新型镇痛药物的关键方向。过去三十年，疼痛研究聚焦于外周感觉神经元的离子通道，尤其是电压门控钠通道 Nav1.7 和 Nav1.8，但慢性疼痛的有效治疗可能需要同时靶向外周和中枢神经系统。
2025年5月21日，杜克大学Ru-Rong Ji团队在Cell上发表了Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain的研究论文，该研究揭示了SBI-810作为一种arrestin偏向的神经降压素受体1（NTSR1）变构调节剂，可以通过外周和中枢机制发挥强效镇痛作用，且具有良好的安全性和耐受性，有望成为一种有前途的非成瘾性镇痛药物，为急性和慢性疼痛的治疗提供新的策略。
在研究中，作者通过SBI-810调节NTSR1和βarr2可以显著提高小鼠的机械痛阈值，抑制小鼠的急性疼痛。同时在术后疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛中，SBI-810可以通过外周和中枢机制显著缓解疼痛。
作者利用已解析的人类结构研究了SBl-810与NTSR1的相互作用，使用分子对接和分子动力学模拟评估了SBl-810与人类NTSR1之间氢键的强度。相比SBI-553，研究人员发现SBI-810 与精氨酸166 (ARG166)的相互作用更强。在一项评估人胚肾293T (HEK293T)细胞中βarr2向NTSR1募集情况的生物发光共振能量转移实验中发现，添加NT或SBl-810均可刺激βarr2向NTSR1募集， 而NTSR1 拮抗剂SR142948A则无此作用。 SBI-810无法刺激NTSR1介导的Gq信号激活。
此外，SBl-810在拮抗NT诱导的Gq信号激活的同时， 促进NT诱导的βarr2募集。这些结果均表明SBl-810是NTSR1的βarr2偏向性激动剂。
为了评估SBI-810的镇痛效果，研究团队使用 van Frey纤维丝测试了未处理的雄性和雌性C57BL/6J小鼠的机械缩足反射阈值（PWT）。SBl-810在1小时内显著提高了PWT, 在2小时和3小时进一步提高。因此SBl-810在基础生理条件下能有效抑制急性疼痛。在热板、哈格里夫斯(Hargreaves)和干冰试验中， SBl-810还减轻了热痛和冷痛, 而在转棒、旷场、胶带和棉签试验中SBl-810不影响运动或触觉功能。
为进一步评估SBI-810的潜在副作用，使用激光散斑成像技术检测了血流情况（研究人员使用了RWD的激光散斑血流成像系统），与NT不同，SBI-810在15和60 min显著降低后肢灌注，鞘内注射SBI-810对血流灌注无影响。这些发现表明SBl-810通过NTSR1和βarr2缓解急性疼痛，且不损害运动或触觉感觉功能。
SBI-810作为一种新型的βarr2偏向性NTSR1变构调节剂，通过外周和中枢机制有效缓解急慢性疼痛，同时规避了阿片类药物的成瘾性和副作用，为疼痛治疗提供了创新性解决方案。未来研究需进一步优化其药代动力学特性并推进临床转化。
研究方法亮点
该工作证明SBI-810通过外周和中枢机制减轻急性和慢性疼痛，同时SBI-810与内源性神经降压素协同调节疼痛。通过多项动物模型实验以及分子实验的验证，强调了NSTR1/βarr2通路在调节外周敏化或通过ERK/NMDAR通路在调节中枢敏化中的相互作用。
瑞沃德深耕生命科学研究领域23年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员使用了瑞沃德生产的激光散斑血流成像系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供该研究所涉及的动物手术造模、钙成像、电生理记录、免疫组化以及动物行为学等实验技术的完整解决方案。
目前产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，已助力全球1000+科研院所，2500+医院，6000+高等院校，15000+宠物医疗机构，18000+生物医药类企业，助力发表SCI文章14500+篇，赢得了40000+客户的信赖和支持。
以往对于疼痛的治疗方法不够系统全面，难以充分满足患者的镇痛需求。阿片类药物虽然广泛用于术后和严重疼痛治疗，但存在成瘾风险，长期使用还可能引发多种副作用，对患者健康造成潜在威胁。因此，降低成瘾风险和药物副作用成为开发新型镇痛药物的关键方向。过去三十年，疼痛研究聚焦于外周感觉神经元的离子通道，尤其是电压门控钠通道 Nav1.7 和 Nav1.8，但慢性疼痛的有效治疗可能需要同时靶向外周和中枢神经系统。
2025年5月21日，杜克大学Ru-Rong Ji团队在Cell上发表了Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain的研究论文，该研究揭示了SBI-810作为一种arrestin偏向的神经降压素受体1（NTSR1）变构调节剂，可以通过外周和中枢机制发挥强效镇痛作用，且具有良好的安全性和耐受性，有望成为一种有前途的非成瘾性镇痛药物，为急性和慢性疼痛的治疗提供新的策略。
在研究中，作者通过SBI-810调节NTSR1和βarr2可以显著提高小鼠的机械痛阈值，抑制小鼠的急性疼痛。同时在术后疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛中，SBI-810可以通过外周和中枢机制显著缓解疼痛。
图1.SBI-810通过NTSR1和βarr2抑制正常小鼠的生理性疼痛
作为一种偏向性变构调节剂，SBI-810结合在NTSR1上一个与neurotensin（NT）不同的位点处。SBI-810与之前该团队研究中SBI-553结构相同，SBI-810中的甲基取代了SBI-553环丙基环上的氟原子。作者利用已解析的人类结构研究了SBl-810与NTSR1的相互作用，使用分子对接和分子动力学模拟评估了SBl-810与人类NTSR1之间氢键的强度。相比SBI-553，研究人员发现SBI-810 与精氨酸166 (ARG166)的相互作用更强。在一项评估人胚肾293T (HEK293T)细胞中βarr2向NTSR1募集情况的生物发光共振能量转移实验中发现，添加NT或SBl-810均可刺激βarr2向NTSR1募集， 而NTSR1 拮抗剂SR142948A则无此作用。 SBI-810无法刺激NTSR1介导的Gq信号激活。
此外，SBl-810在拮抗NT诱导的Gq信号激活的同时， 促进NT诱导的βarr2募集。这些结果均表明SBl-810是NTSR1的βarr2偏向性激动剂。
为了评估SBI-810的镇痛效果，研究团队使用 van Frey纤维丝测试了未处理的雄性和雌性C57BL/6J小鼠的机械缩足反射阈值（PWT）。SBl-810在1小时内显著提高了PWT, 在2小时和3小时进一步提高。因此SBl-810在基础生理条件下能有效抑制急性疼痛。在热板、哈格里夫斯(Hargreaves)和干冰试验中， SBl-810还减轻了热痛和冷痛, 而在转棒、旷场、胶带和棉签试验中SBl-810不影响运动或触觉功能。
为进一步评估SBI-810的潜在副作用，使用激光散斑成像技术检测了血流情况（研究人员使用了RWD的激光散斑血流成像系统），与NT不同，SBI-810在15和60 min显著降低后肢灌注，鞘内注射SBI-810对血流灌注无影响。这些发现表明SBl-810通过NTSR1和βarr2缓解急性疼痛，且不损害运动或触觉感觉功能。
图2.SBI-810通过全身和局部给药可减轻小鼠的术后疼痛、神经病理性疼痛和炎症性疼痛
同时研究团队构建了多种疼痛模型（如SNI、切口、骨折、福尔马林和CFA）以评估SBI-810的镇痛效果。在足底切口模型中，SBI-810可以有效预防切口诱导的机械性疼痛并及时阻断自发性疼痛。同时SBI-810在胫骨骨折模型中有效缓解了机械性疼痛、自发性疼痛和冷痛反应。在坐骨神经损伤(SNl)模型中，SBl-810仍可逆转损伤后1周所产生地机械性疼痛和冷痛反应。图3.SBI-810通过抑制小鼠脊髓的突触传递，经由NTSR1和βarr2发挥中枢镇痛作用
为了进一步验证SBI-810对脊随神经可塑性的中枢调节作用，作者检测了脊髓背角(SDH)中对疼痛调节至关重要的NTSR1和NTSR2的表达。研究结果表明， 调节脊髓伤害感受神经元中的突触传递、NMDAR表面表达和功能以及细胞外调节蛋白激酶(ERK) 激活， 是SBl-810通过βarr2介导的NTSR1信号传导来减轻疼痛的关键机制。图4.文章摘要图
SBI-810作为一种新型的βarr2偏向性NTSR1变构调节剂，通过外周和中枢机制有效缓解急慢性疼痛，同时规避了阿片类药物的成瘾性和副作用，为疼痛治疗提供了创新性解决方案。未来研究需进一步优化其药代动力学特性并推进临床转化。
研究方法亮点
该工作证明SBI-810通过外周和中枢机制减轻急性和慢性疼痛，同时SBI-810与内源性神经降压素协同调节疼痛。通过多项动物模型实验以及分子实验的验证，强调了NSTR1/βarr2通路在调节外周敏化或通过ERK/NMDAR通路在调节中枢敏化中的相互作用。
瑞沃德深耕生命科学研究领域23年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员使用了瑞沃德生产的激光散斑血流成像系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供该研究所涉及的动物手术造模、钙成像、电生理记录、免疫组化以及动物行为学等实验技术的完整解决方案。
目前产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，已助力全球1000+科研院所，2500+医院，6000+高等院校，15000+宠物医疗机构，18000+生物医药类企业，助力发表SCI文章14500+篇，赢得了40000+客户的信赖和支持。
瑞沃德散斑血流成像系统
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