病毒疫苗作为预防疾病传播的重要手段，自20世纪起就得到了广泛的应用和发展。随着生物技术的发展和新冠疫情速催化，近年来病毒疫苗成为焦点。2021年5月7日23时，世界卫生组织谭德塞总干事宣布将中国国药中生北京公司研发的新冠疫苗列入其紧急使用清单，标志着病毒疫苗的一个重要里程碑。
 
毫无疑问，病毒疫苗赛道正在“狂飙”突进。但这并不是人类第一次用“疫苗”武器与疾病对抗。作为老前辈的流感病毒疫苗，早已经历近一个世纪的发展。今天，就让我们共同回顾和展望流感病毒疫苗的过去和未来。
 
 
流感病毒疫苗的发展历程
 
流感疫苗的发展经历了一个漫长的历程。一切始于1918年的西班牙流感大流行，当时科学家们无法解释这次大流行的原因，直到1933年才首次分离出了流感病毒。20世纪30年代中期，Jonas Salk和Thomas Francis成功研发出第一种流感疫苗，这是一种用鸡胚生产的灭活甲型流感疫苗。随后，科学家发现流感病毒不仅仅只有一种，而是可以不断发生变异和进化，从而导致疫苗的局限性。

为了应对这一问题，科学家们不断研制新的流感疫苗，1942年成功研发了包括A(H1N1)亚型和乙型流感病毒的二价灭活流感疫苗，随后又在1958年和1968年研发出包括A(H2N2)和A(H3N2)亚型的流感疫苗。为了应对流感病毒的不断变化，世界卫生组织建立了全球流感监测网络（GISN），每年根据全球流感流行的监测情况，结合南北半球的不同环境特点，预测不同地区流感未来的流行趋势，并推荐适合本年度不同地区流感疫苗生产的疫苗株。
 
 
此后，科学家们不断努力改进流感疫苗的制备方法。在20世纪60和70年代，裂解病毒疫苗和亚单位疫苗相继研制成功，裂解病毒疫苗可以更好地提纯出血凝素蛋白，而亚单位疫苗则进一步升级，与全病毒灭活疫苗功效相似但不良反应更少。从1978年起，流感疫苗开始使用多价联合制备的方式，不断加入新的流感病毒株，从二价疫苗发展到三价和四价疫苗，疫苗覆盖范围更广。进入新世纪后的2003年，第一个流感减毒活疫苗获批上市，不同于肌肉注射的方式，它使用喷雾剂鼻内注射，且是冷适应的，能够在鼻腔生长但不能在肺部存活。2013年，科学家们研发出一种基于重组蛋白的制造方法，通过昆虫病毒表达系统和重组DNA技术制造的三价重组流感疫苗可以使对鸡蛋过敏的人也能够使用，为疫苗的生产带来更大的灵活性。这些不断的升级与改进，使流感疫苗在预防和控制流感方面发挥了更加重要的作用。
 
 
流感病毒疫苗的工艺特点

在流感病毒疫苗制备过程中，每个步骤都需要仔细的操作和控制，以确保疫苗的质量和安全性。通常来说，制备一款流感病毒疫苗将包含以下工艺步骤：

- 病毒种类的筛选：根据病毒流行情况和病毒种类的危害程度，确定需要生产的流感病毒种类。目前常见的流感病毒有甲型、乙型和C型流感病毒。

- 病毒培养：将选择的流感病毒株注入到适合其生长的细胞或鸡胚中进行培养。一般使用的细胞包括鸡胚细胞、MDCK（犬肾细胞）、Vero（绿猴肾细胞）等。

- 病毒的分离与纯化：将培养的病毒与细胞分离，使用离心、超滤等方法进行纯化，得到纯化后的病毒。

- 病毒灭活或裂解：为了减少病毒对人体的危害，需要使用化学方法或物理方法将病毒灭活，或者将病毒用化学方法裂解，得到病毒表面的血凝素和神经氨酸酯酶等抗原物质。

- 抗原的制备和提取：通过裂解、超滤等方法得到病毒抗原物质，通常是病毒的表面抗原物质，如血凝素和神经氨酸酯酶等。

- 抗原的配方：将不同的病毒抗原混合在一起，按照特定的比例配制成流感疫苗的疫苗株。

- 疫苗的制剂和包装：将配好的疫苗株加入疫苗搅拌器中，加入适当的辅料和防腐剂，制成流感疫苗的制剂，再进行灌装、密封、包装和标签贴附等工艺步骤，制成最终的流感疫苗产品。

其中，层析纯化是最为重要的环节之一，因为纯化后的病毒颗粒更加纯净，有助于提高疫苗的效力和稳定性。一方面，生产企业需要高效可靠的技术设备才能保证病毒颗粒的高效分离和纯化；但与此同时，他们也必须平衡成本和生产效率等因素。而作为生物工艺核心解决方案供应商的百林科，能够为流感病毒疫苗企业提供更优秀的国产替代方案，助力企业降本增效。
     
针对流感疫苗*（鸡胚）的层析工艺，百林科可提供MaXtar COLL 700（多模式）或Chromstar 4FF（凝胶过滤）两种纯化方案。而在细胞基质流感，除了分子筛填料的应用，也会再引入阴离子层析进一步控制杂质水平，百林科的MaXtar Q强阴离子交换层析介质可以完美胜任。
 
  区别于传统的层析介质，MaXtar COLL 700由两层不同的结构组成：外壳是多孔的钝化层，确保 700KD以上的大分子不会进孔，直接走外水流穿；核心是偶联基团（同时具有疏水和正电荷吸附作用）的球形内核，最大程度结合宿主蛋白、核酸等杂质，能很好的用于多种大分子生物样本的分离纯化，比如：病毒及类病毒颗粒等。相比较传统的单一模式层析介质，MaXtar COLL 700表现出更优的性能：

1. 独特的双层结构设计，以流穿模式处理700KD以上大分子，工艺优化更容易，更方便线性放大。
2. 改良的MaXtar基架具有更强的刚性，因此在较低的反压下能实现更高的工艺流速，提高工艺效率。
3. 相比传统凝胶过滤层析，拥有更大的上样量，降低成本。
  一款高度交联（交联比为4%）琼脂糖基架的凝胶过滤层析介质，利用不同分子的分子量差异和分子构象不同对其进行分离。该层析介质能很好的用于多种生物分子的分离纯化，比如：重组蛋白、抗体、核酸、病毒及类病毒颗粒、多糖等。同时Chromstar 4FF拥有极佳的放大生产性能：

1.高度交联的琼脂糖基架，具有优异的刚性。一方面，对柱床高度的限制降低；另一方面，在反压下能够实现高工艺流速，提高效率。
2.改良的制球工艺，实现更小的扩散效应，提供更好的分辨率。
 
 
打铁还需自身硬——想为客户降本增效，过硬的产品质量是基础。位于兰州的百林科ChromaX™层析填料生产基地已获得ISO9001:2015质量管理体系认证，欢迎客户进行现场审计。
   
此外，百林科填料生产实行四级文件管理，QC相关标准完全对标国际主流标准，能为客户保证后续填料变更的顺利进行。

√ COA
√ 产品说明书
√ MSDS
√ 工艺验证、清洁验证
√ 年度质量回顾
√ 化学稳定性（溶出物、残留）RSF文件
√ 产品货架稳定性（含加速试验）RSF文件
   
     
从图谱上可以看出，同一种样品的三次试验图谱基本完全重合，起峰时间和峰形基本一致，工艺稳定性非常好，可以保证生产型客户的稳定生产。
   

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