靶向脂质纳米颗粒（LNP）在体内应用涉及复杂的环境，包括酶、蛋白质、pH值范围从2到10、缺氧和还原剂等。这些因素会影响靶向LNP的稳定性，从而影响其在体内的效果。

阳离子或可电离脂质纳米颗粒是一种常见的核酸包封载体。然而，在血液循环中，这些纳米颗粒通常会吸附天然蛋白质而形成一层蛋白质冠，从而抑制受体识别并加速LNP的清除。此外，靶向配体的偶联还可能导致LNP表面性质的改变，甚至在高浓度下引发靶向配体的聚集。
 

因此，通常采用纳米颗粒的大小和稳定性动力学来评估靶向LNP的稳定性。比如，可以通过凝胶电泳等方法来考察核酸/蛋白质在生理环境中的降解情况。这样的方法可以帮助评估LNP的稳定性、鉴定其在体内药代动力学特性，并为其后续的临床研究提供重要的参考依据。
 

需要注意的是，纳米颗粒的表面性质和稳定性动力学是影响其应用效果的关键因素，因此选择适当的靶向配体和载体材料是非常重要的。此外，在实际应用中还需要考虑到LNP的毒理学和安全性等问题，并综合评估其应用风险，以便在临床应用中实现最佳的治疗效果。
 

为提高LNP的稳定性，聚乙二醇化（PEGylation）常用于减少蛋白质冠的形成，延长LNP在血液中的循环时间。然而，PEG是一种合成聚合物，不可降解。其自身免疫原性和体内较多存在的抗PEG抗体会影响treatment效果，并诱导细胞毒性。近，人们已经进行了较多的努力来发展可替代PEG的材料，以提高靶向LNP的稳定性并延长其在体内的循环时间，同时又可以被降解以消除对免疫原性的担忧。这些努力旨在寻找更可持续的替代材料来优化LNP的设计和性能。

此外，靶向脂质纳米颗粒的长期储存，特别是那些负载了生物分子（例如蛋白质或核酸）的纳米颗粒是市场应用的另一个瓶颈。天然脂质通常是可生物降解的，并且会随着时间的推移在水溶液中被氧化。同时，脂质是热敏分子。它们的熔融温度影响从凝胶到液态的转变，而玻璃化转变温度表明高阶脂质双层变为随机构象。目前，大多数脂质纳米颗粒的保质期非常短。在室温下，包封了siRNA的脂质纳米颗粒会在156天后完全失去基因沉默活性。制剂冻干可略微延长货架期，同时限制口服可及性。迫切需要具有病变匹配转变温度和高递送效率的新型稳定脂质。同时，补充有冷冻保护剂和稳定剂的配方是延长靶向脂质纳米颗粒保质期的替代解决方案。