2025诺贝尔奖：临床中靶向Treg细胞的治疗方法
2025-10-10 来源:本站 点击次数:50
如果
你是第一次看到这张图，
啊哦，我亲爱滴科研友友！
您需要大补一下~
对外周免疫耐受概念比较模糊？
可以看下术语框~
事不宜迟
此次获奖的三位科学家
他们在外周免疫耐受方面都做了什么呢？
Section.01
T 细胞:
能够识别入侵者的传感器
免疫系统可谓是进化的伟大杰作。首先，所有 T 细胞表面均含有一种名为 T 细胞受体的特殊蛋白质。这些受体就像传感器，T 细胞借助它们对其他细胞进行扫描，识别病原体，以察觉身体是否遭受攻击。
其次，咱们的免疫系统不会更频繁地攻击我们自己的身体，当 T 细胞在胸腺中成熟时，它们会经历一种被称为“中枢耐受”的筛选过程，淘汰那些能够识别人体自身 (内源性) 蛋白质的 T 细胞。Amazing！
图 1. T 细胞的筛选及如何发现病毒。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
Section.02
Sakaguchi: 发现一类新细胞—
调节性 T 细胞
虽然......但是......在胸腺的筛选淘汰过程中，应该也会存在“漏网之鱼”吧？于是，一些研究人员怀疑存在一种被称为抑制性 T 细胞的细胞。他们认为，这些细胞负责处理那些在胸腺中漏掉测试的 T 细胞。但由于始终没有得到研究证据，对该假设的研究热情也逐渐消失。不过，Shimon Sakaguchi 从同事之前进行的一项自相矛盾的实验中得到了启发 (图 2)。
图 2. 激发 Sakaguchi 灵感的实验。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
当 Sakaguchi 给摘除胸腺后患上自身免疫性疾病的小鼠注射来自其他小鼠的成熟 T 细胞时，这些小鼠便能免受自身免疫性疾病的侵害。
紧接着，Sakaguchi 使用了表面带有 CD4 蛋白质的细胞——辅助性 T 细胞。通常情况下，这些细胞会唤醒免疫系统并使其发挥作用，但结果恰恰相反，免疫系统却受到了抑制。
历经十多年的时间，Sakaguchi 通过一项针对缺乏 T 细胞的小鼠的实验，证明表面带有 CD25 的 T 细胞能够预防自身免疫性疾病 (图 3)。
如果给小鼠注射携带 CD4 的 T 细胞，但去除所有带有 CD25 的细胞，小鼠就会患上严重的自身免疫性疾病。
如果添加携带 CD25 的细胞，小鼠则保持健康。
图 3. Sakaguchi 定义了一种新的 T 细胞类型。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
最终在 1995 年，Sakaguchi 定义了一类全新的 T 细胞类型——调节性 T 细胞 (Treg)。其特征不仅在于其表面携带 CD4，还携带一种名为 CD25 的蛋白质，能够“安抚”免疫系统。
Section.03
Brunkow 和 Ramsdell:
找到皮屑小鼠的突变基因—
Foxp3
皮屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，致病突变位于小鼠 X 染色体。患皮屑病的雄性小鼠 scurfy 品系生来有鳞片状皮肤、脾脏和淋巴结肿大，寿命仅几周，其器官受 T 细胞攻击，组织被破坏。
在 20 世纪 90 年代，寻找突变基因就像大海捞针。
小鼠 X 染色体的 DNA 链约由 1.7 亿个碱基对核苷酸组成，Brunkow 和 Ramsdell 成功缩小了突变区域，最终找到了皮屑病突变的新基因——Foxp3，该基因对调节性 T 细胞的发育起着决定性作用 (图 4)。
图 4. Brunkow 和 Ramsdell 发现了 scurfy 突变。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
此外，Brunkow 和 Ramsdell 在自身免疫性疾病 IPEX (也与 X 染色体相关) 的男孩样本中也发现了 FOXP3 基因的有害突变。并于 2001 年，在 Nature Genetics 杂志上发表文章，揭示了 FOXP3 基因突变既会导致人类疾病 IPEX，也会导致患上皮屑病的小鼠健康状况不佳。
Section.04
调节性 T 细胞 “守护”人体的机制
Two years later (两年后)......
Shimon Sakaguchi (以及其他研究人员) 成功地将二者联系起来，并确凿地证明了 FOXP3 基因调控着调节性 T 细胞的发育，揭示了调节性 T 细胞究竟是如何保护人体的 (图 5)。
图 5. 调节性 T 细胞如何保护人体。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
一方面，这些细胞能够防止其他 T 细胞误攻人体自身组织，这对外周免疫耐受过程而言至关重要。另一方面，调节性 T 细胞还可确保免疫系统在清除入侵者后恢复平静，不再持续高速运转。这可以预防自身免疫性疾病。
总的来说，三位科学家通过 CD4+ CD25+ 和 FOXP3 对调节性 T 细胞 (Treg 细胞) 进行分子定义，揭示了免疫调节的基本原理。开创了 Treg 细胞介导的外周免疫耐受这一领域。
Section.05
走向临床:
靶向 Treg 细胞的治疗方法
如前所述，科学家们发现了免疫系统是如何受到控制的，并确认了免疫系统的“守护者”——调节性 T 细胞。这一重大发现有助于防止免疫系统对身体的误伤。
说到这.....
YES，这些研究成果将催生一系列潜在的医疗策略，有望用于治疗/根治过敏症或自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎、1 型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症，是的，还有大家熟透了的系统性红斑狼疮等等。
以及！还记得癌细胞的免疫逃逸么，PD-1 疗法？如火如荼的T细胞疗法 (如 CAR-T)？都离不开 T 细胞的参与。这一发现或可提供更为高效的癌症治疗方案，更多通过消除或灭活肿瘤浸润 Treg 细胞来增强抗肿瘤免疫力的策略也在研究中。
此外，Treg 细胞在降低移植排斥风险方面具有巨大的治疗潜力！可为预防干细胞移植后出现的严重并发症带来帮助。
虽然 Treg 细胞治疗潜力很大程度未充分开发，疗法尚未进入临床，但一些调节其活性的策略已进入临床试验阶段。目前，超 200 项涉及调节性 T 细胞的临床试验，旨在治疗哮喘、炎症性肠病和皮肤相关疾病等常见疾病，或改善器官移植预后、治疗癌症 (www.clinicaltrials.gov)。
在临床中发挥 Treg 细胞潜能的方法包括：
体外扩增多克隆 Treg 细胞，例如使用 IL-2 刺激后再灌注。
嵌合抗原受体 T 调节细胞 (CAR-Tregs)，其中 Treg 细胞被改造成表达由靶向抗体结构域组成的嵌合受体。CAR-Tregs 的目的是通过将调节活性靶向特定的解剖部位来抑制炎症。
T细胞受体 Treg 细胞 (TCR-Tregs) 被改造成表达针对已知致病表位疾病的特异性 TCR，例如乳糜泻。
使用低剂量 IL-2 或 IL-2 受体激动剂 Rezpegaldesleukin 在体内扩增 Treg 细胞。后者已在一项随机对照试验中证明对中度至重度特应性皮炎患者有效。
肿瘤浸润性 Treg 细胞上 CCR8 的发现促进了旨在靶向和清除肿瘤相关 Treg 细胞的单克隆抗体的开发，临床试验正在进行中。
[1] Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/>
[2] Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/>
[3] Scientific background to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025: Immune tolerance. The identification of regulatory T cells and FOXP3 (pdf)
