阿尔茨海默病 (AD) 发病机制与治疗药物研究进展
2025-09-23 来源:本站 点击次数:65Section.01
为什么是 9.21:
世界阿尔茨海默病日
“她开始把钥匙放进冰箱，也忘了回家的路”。那是阿尔茨海默病的“信号”。9 月是世界阿尔茨海默病月，9 月 21 日为阿尔茨海默病日，全球有超 5,500 万人正与痴呆共处，其中六到七成是阿尔茨海默病。到 2050 年，这个数字或将翻倍。9 月 21 日世界阿尔茨海默病日的意义，不止是“被看见”，更是用科学与同理心，为每一份记忆寻找守护。
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阿尔茨海默病 (AD) 发病机制
和已经批准的上市药物
阿尔茨海默病 (AD) 主要影响 65 岁以上的人群，是最常见的神经退行性疾病。AD 的病理特征是细胞外淀粉样蛋白 β (Aβ)沉积形成老年斑块，以及细胞内过度磷酸化 tau(pTau) 蛋白聚集成神经原纤维缠结 (NFT)[1]。临床上，AD 患者表现出记忆力减退，通常伴有认知缺陷，包括失语症、构音障碍和空间可视化受损。
AD 的发病机制复杂，超过 95% 的病例是散发的，与多种因素有关，如 APOE 基因变异、低教育水平、吸烟等；家族性 AD (FAD) 占病例的不到 5%，是由特定基因突变引起的[1]。（详见往期：前沿进展 | 拯救消失的记忆：阿尔兹海默症何时能治愈？）
自 1993 年第一款治疗阿尔兹海默病的药物 Tacrine 被批准上市以来，已经有十余种药物先后上市。
图 1. FDA/中国批准治疗 AD 的药物[2]。他克林 Tacrine
一种乙酰胆碱抑制剂，通过增加乙酰胆碱的水平和作用时间来促进突触后刺激，从而增强患者的认知和行为功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市场。
第二代乙酰胆碱抑制剂
包括多奈哌齐 Donepezil、卡巴拉汀 Rivastigmine、加兰他敏 Galantamine，这些药物表现出更强的选择性、更少的副作用或更好的药代动力学特征，使它们成为治疗阿尔茨海默病的一线药物。
FDA 批准的用于治疗中度至重度 AD 的 NMDA 受体拮抗剂。这些药物可以调节谷氨酸传递和多巴胺受体，对改善患者认知功能、日常生活能力和行为有一定疗效。
美金刚/多奈哌齐复合制剂 Namzaric
美金刚 Memantine 和 多奈哌齐 Donepezil 的联合用药，也为中重度 AD 患者提供了一种治疗选择。
甘露特钠 Sodium oligomannate，GV-971
通过抑制由肠道生态失调引发的神经炎症和破坏 Aβ 原纤维的形成来对抗 AD。
仑卡奈单抗 Lecanemab
针对 Aβ 的单克隆抗体，Aducanumab 靶向可溶性低聚物和不溶性原纤维。Lecanemab 与可溶性 Aβ 聚集体 (低聚物和原纤维) 的结合比 Aducanumab 更强。Donanemab 靶向焦谷氨酸修饰的 Aβ，特异性结合 β 斑块。这三种药物都显示出清除 β 斑块和减缓认知能力下降的功效。
通常用于治疗抑郁症和精神分裂症，作用于血清素、多巴胺和去甲肾上腺素受体。它有助于减轻 AD 患者的躁动。
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AD 的疾病靶向疗法 (DTT)
随着对 AD 发病机制和治疗靶点的深入了解，近年来药物开发加速，人们越来越关注旨在解决潜在病理而不仅仅是缓解症状的疾病缓解疗法 (DMT)，疾病靶向疗法 (DTT) 直接作用于淀粉样蛋白、tau 蛋白和神经炎症等关键机制，是实现有效缓解症状的主要途径。多数研究者们都把视野放在了这些核心疾病过程。
截至 2025 年 1 月 1 日，全球共有 182 项临床试验，共有 138 个 AD 候选药物。这包括评估 31 种药物的 48 项试验; 86 项试验评估了 75 种药物处于 2 期阶段; 以及 48 项试验，评估了 45 种药物处于 1 期 (图 2)[3]。
AD 药物开发管线主要由 DTT 组成，占 102 种候选药物，占临床试验药物的 74%。此外，该管道中的 20 种药物 (14%) 是假定的认知增强剂，15 种药物 (11%) 针对 AD 参与者的神经精神症状 (NPS)。在 DTT 中，60 种 (59%) 是小分子，42 种 (41%) 是生物疗法。在临床开发阶段，DTT 在 3 期中占 20 种药物 (65%)，在 2 期中占 60 种药物 (81%)，在 1 期中占 33 种药物 (73%)。值得注意的是，最初被批准用于非 AD 适应症的再利用药物占当前候选药物的 33% (46)，并参与了当前试验的 37% (68)。
图 2. 治疗 AD 的临床试验中的药物[3]。表 1. 部分针对不同靶点类型的临床 AD 代表性药物[3]。
2025 年 1 月 1 日 (索引日期) 临床研究数据 (clinical trials.gov) 显示，参与阿尔茨海默病治疗临床试验的药物。内环显示 III 期药物；中环显示 II 期药物；外环显示 I 期疗法。绿色区域为生物制剂；紫色区域为改善病情的小分子药物；橙色区域为针对认知增强的对症药物；蓝色区域为针对行为和神经精神症状的药物。
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小结
阿尔茨海默病 (AD) 是一种复杂的神经退行性疾病，主要影响老年人。其核心发病机制涉及淀粉样斑块形成、tau 蛋白过度磷酸化、胆碱能缺陷以及神经炎症和氧化应激等其他因素。在临床上，虽然存在对症治疗，但针对淀粉样蛋白的新型 DMT (如 Aducanumab 和 Donanemab) 代表了重大进步。
近年来在早期发现和疾病精准分期方面的进展极大地提高了 AD 的及时诊断和预防。随着新的 Aβ 靶向疗法的出现，及时识别危险因素和早期症状变得越来越重要。使用多种诊断工具不仅对于准确诊断至关重要，而且对于预测疾病进展和实现早期干预也至关重要，这强调需要继续完善我们对 AD 复杂发病机制的理解，以支持未来的治疗进步。
[1] Liu E, et al. Updates in Alzheimer's disease: from basic research to diagnosis and therapies. Transl Neurodegener. 2024 Sep 4;13(1):45.
[2] Zhang J, et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 23;9(1):211.
[3] Cummings JL, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025 Jun 3;11(2):e70098.
