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TGF-β对8类免疫细胞的抑制详解

2021-10-12     来源:微信公众号- 闲谈 Immunology     点击次数:3472

TGF-β通过多种途径促进肿瘤的进展，如大家熟知的诱导内皮间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition (EMT）。
今天内容主要集中描述其对各类免疫细胞的抑制作用。
 

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Trends in Cancer, January 2017, Vol. 3, No. 1


T细胞

--CD8+T细胞

CD8+T细胞介导肿瘤细胞消除的步骤，包括T细胞的活化、扩增、分化和浸润，并受多种细胞的调节，包括髓系细胞、Treg细胞、内皮细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞。

TGFβ直接抑制CD8+T细胞，或通过辅助细胞抑制CD8+T细胞功能。

  • 在TME和肿瘤引流淋巴结中，TGFβ抑制T细胞抗肿瘤效应各个环节，包括T细胞活化、增殖、分化和迁移

  • TGFβ抑制APCs中抗原加工和呈递分子的表达，如HLA和MHC，阻断CD8+T细胞激活和成熟

  • T细胞中的TGFβ激活SHP1的表达，而SHP1抑制了TCR信号传导所需的蛋白酪氨酸激酶活性

  • TGFβ抑制IL-2及其受体的表达，抑制CD8+T细胞增殖。

  • 抑制IFNγ、颗粒酶、穿孔素的表达

     



--CD4+TH细胞

CD4+T细胞被APCs表面的MHCII-多肽复合物激活，释放TH1和TH2细胞功能相关的细胞因子，支持细胞毒性T细胞、巨噬细胞和粒细胞杀死肿瘤细胞。CD4+T细胞也可以通过细胞毒性作用直接杀伤肿瘤细胞。

CD4+CART细胞比CD8+CART细胞是更有效的细胞溶解效应因子，通过CD28依赖的颗粒酶和穿孔素介导的细胞毒性。TCR激活后，它们也不太容易出现衰竭。

TGF-β作用
 

  • TGFβ抑制CD4+TH细胞的增殖

  • 抑制TNF和IFNγ表达

  • TGFβ使CD4+TH1细胞向TH2和TH17细胞的分化（在IL-4和IL-6和IL-1β各自存在的条件下）。

     



TGFβ抑制改善了CD4+CAR-T细胞的活性。

--调节性T细胞

  • 在IL-2存在的情况下，TGFβ促进了CD4+Treg细胞的功能分化和存活。

  • 在培养的初始CD4+T细胞中，TGFβ-Smad3信号激活Foxp3，引导分化为活化的CD4+Foxp3+CD25+Treg细胞。



NK细胞

在先天免疫细胞中，NK细胞在抗癌免疫的早期和晚期表现出肿瘤抑制功能。

通过MICA或MICB蛋白在靶癌细胞上连接激活受体，如NKG2D，可诱导NK细胞的激活、细胞因子产生、脱颗粒和细胞毒性潜能。TGFβ1直接或间接地抑制NKG2D的表达。

 

髓系细胞（MDSCs、巨噬细胞、中性粒细胞）

 

虽然巨噬细胞和中性粒细胞分化以消除感染源和受损细胞，但在癌症进展过程中，它们采用肿瘤促进表型(分别为M2型和N2型)，以响应癌细胞和/或TME细胞释放的因子，如TGFβ。在肿瘤中，MDSCs的表型与单核细胞和未成熟中性粒细胞的表型重叠。MDSCs在其迁移行为和表型上具有高度的可塑性，抑制NK细胞活性，并辅助TGFβ的转移作用。

 

  • TGFβ-Smad信号通路抑制IFNγ的表达，IFNγ是一种支持髓系细胞和CD8+T细胞增殖和分化的细胞因子。

  • TGFβ抑制抗原呈递，扭曲细胞因子产生，促进树突状细胞和其他髓系细胞中的免疫抑制活性。

  • TGFβ还抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮的产生，这是巨噬细胞发挥破坏特性所必需的。




树突状细胞

树突状细胞专门从事抗原加工和呈递，在功能上连接先天免疫和适应性免疫。在肿瘤中可以检测到多种类型的树突状细胞，如浆细胞样（pDC）、典型1型（cDC1)、典型2型（cDC2）和单核细胞来源的树突状细胞（MoDC）。可以参考阅读：肿瘤浸润DC的表型和功能差异。

树突状细胞内化可溶性和颗粒状抗原，包括肿瘤细胞片段，将其抗原物质通过淋巴管运输到引流淋巴结，在前往淋巴结的过程中，树突状细胞将肿瘤抗原加工成肽配体，并呈递给CD4+和CD8+T细胞.

  • TGFβ抑制树突状细胞的抗原呈递，从而损害T细胞介导的抗肿瘤反应，并可能抑制DC细胞的迁移。

  • 肠道树突状细胞可以通过激活TGFβ来诱导Treg细胞分化。



B细胞和肥大细胞


在这两类细胞TGF-β的作用研究较少，其中Nature曾发表文章，TGF-β可以诱导B细胞产生IgA, 促进肿瘤进展。


简评：TGF-β确实很重要。TGF-β抑制剂在比较单纯条件（细胞实验和临床前模型）获得了很好的结果，但是在临床上结果不尽如人意或者有剂量限制毒性。可能与其双重作用（毕竟还有抗肿瘤活性），以及过于复杂（甚至我们一无所知）的相互调控相关。

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参考文献

  1. Adusumilli, P. S. et al. Regional delivery of mesothelin targeted CAR T cell therapy generates potent and long-lasting CD4-dependent tumor immunity. Sci. Transl Med. 6, 261ra151 (2014）

  2. Impairment of NKG2Dmediated tumor immunity by TGF-β. Front. Immunol. 10, 2689 (2019).

  3. Shalapour, S. et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature 551, 340–345 (2017).

  4. Lind, H. et al. Dual targeting of TGF-β and PD-L1 via a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent: status of preclinical and clinical advances. J. Immunother. Cancer 8, e000433 (2020).

  5. Rik Derynck et al，TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy，Nat Rev Clin Oncol . 2021 Jan;18(1):9-34

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