外泌体（Exosome）是一种参与细胞间通讯、调节新陈代谢、促进适应和生存基本过程的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs），为脂质双分子层结构，平均直径为30-150 nm。外泌体已知含有多种生物活性分子，包括蛋白质、核酸、脂质和代谢物等。可由各种细胞分泌，包括胎盘细胞等。最近研究报道显示，胎盘或胎儿来源的外泌体被分离出来，引起人们对其临床意义的研究兴趣。今天小希就给大家来描述下外泌体在不同妊娠进程中的作用。

图1 EVs在胎儿-母体循环中的交流

妊娠是女性生育后代的一个有效调节的生理过程，其特点是多种适应性变化，包括解剖学、激素、代谢、免疫和心血管调节等。为了建立和维持健康的妊娠，需要加强胎母信息交流。在这方面，胎盘是最重要的器官，为胎儿执行重要的功能，以支持其生长和生存，并维持妊娠。胎盘的作用还包括控制和调节胎母之间的通讯。一般来说，细胞间的通讯就是通过细胞的直接接触、可溶性因子、细胞间的EVs介导的。母体和胎盘来源的胎盘细胞不仅分泌可溶性内分泌介质，还可以分泌EVs，包括外泌体。

虽然大多数妊娠过程是顺利的，且最终成功分娩，但母亲或胎儿的健康可能会受到妊娠期间发生的各种异常情况的影响。目前，妊娠疾病诊断主要依靠血液学检查和超声筛查，但大多数检查结果为未检测到异常。因此，开发和使用新型的无创生物标志物来及时诊断妊娠相关并发症或胎儿异常是至关重要的。EVs技术的迅速兴起，为其作为非侵入性、准确的生物标志提供了强有力的证据。

图2 外泌体在健康妊娠过程中的作用

人类胎盘EVs已被证明是构成由胎盘释放的免疫抑制因子，以防止胎儿排斥反应。它们还通过抑制母体免疫系统中的各种调节信号，抑制对妊娠有害的T淋巴细胞和自然杀伤细胞的激活来保护半异体胎儿。另外这些EVs支持母体生理以适应妊娠期间胎儿的需求。通过基因工程小鼠探索EVs的转移和功能，可以区分胎儿和母亲的外泌体。这一发现为外泌体可能成为利用微创液体活检监测妊娠的生物标志物奠定了基础。

在孕妇的血清中发现了在胎盘中高表达的特征miRNAs，例如，随着孕龄的增加，孕妇血浆中胎盘miRNA-141的浓度增加。另有研究表明外泌体可以帮助胎儿逃避病毒感染，与胎盘外泌体孵育的非胎盘细胞对病毒感染变得更有抵抗力，这是由特定miRNAs的传递介导的。

图3 怀孕不同时期的外泌体含量

在着床的窗口期，胚胎胚泡粘附在子宫壁上并开始细胞侵袭。而外泌体有助于建立成功着床所需的胚胎和子宫内膜之间的正确协调联系。从子宫内膜上皮释放的外泌体进入子宫腔，将特异性miRNAs转移到囊胚滋养外胚层细胞或子宫内膜上皮细胞，以促进着床。

外泌体在病理妊娠中的作用

图4 EVs在妊娠相关疾病中的作用

在健康妊娠中，EVs有助于胎儿-母亲之间的正常免疫抑制，但也与子痫前期（Pre-eclampsia，PE）等并发症有关，临床上定义为妊娠期间蛋白尿引起的高血压。每年有2-8%的女性受到PE的影响，是孕产妇和胎儿发病和死亡的主要原因，尤其发生在怀孕的最后三个月。虽然PE模型中描述了炎症和血管生成缺陷，但这些功能障碍的原因尚不清楚。最近研究表明，EVs可能在PE的发病机制中发挥作用。与健康孕妇相比，早发或严重PE的孕妇在母体循环中胎盘EVs水平升高，且EVs的表面标志物表达也发生上调，可能有助于妊娠诊断。研究发现，使用阿司匹林治疗后，早期PE的发病率显著降低，这是通过下调EVs运输的miR-155介导的。

图5 EVs对PE不同类型细胞的影响

妊娠的另一个重要并发症是妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM），它对胎儿和母亲都有危害。在正常妊娠的中后期，胰岛素水平少量提升是一种正常现象，以确保胎儿的营养供应。GDM是指妊娠期间诊断出的任何程度的葡萄糖代谢异常或妊娠前未出现的葡萄糖耐受不良。GDM相关的高血糖、高胰岛素血症和缺氧可能会不利于胎母血管交换和胎盘形成，导致早产、胎儿窘迫、死亡和其它不良的妊娠结果。GDM与母体循环中外泌体水平升高有关。在GDM期间的外泌体中发现C19MC区域的miRNAs水平升高，为预测和治疗GDM提供了丰富的候选靶位。

外泌体作为妊娠诊断的手段之一

外泌体在妊娠期间的胎母通信中的作用已经被确定。尽管人们对阐明外泌体在正常和复杂妊娠中的作用越来越感兴趣，但这一领域的进展相当缓慢。一般来说，研究胎盘来源外泌体的技术是使用滋养层细胞（原代细胞系）的细胞培养、绒毛膜绒毛移植、胎盘灌注、孕妇血浆和尿液。妊娠早期的外泌体信号可能是胎盘功能和妊娠结构的体内生物医学工具，阐明正常妊娠和病理性妊娠期间的外泌体途径将有助于为有妊娠并发症风险的女性开发早期诊断测试，监测干预治疗的反应，以及开发基于外泌体或靶向治疗的新疗法。

图6 建议外泌体作为妊娠并发症中的生物标志物

大量研究证明，使用外泌体作为液体活检的关键生物标志物，在疾病早期诊断和个性化治疗方面发挥巨大的优势。而血源性液体活检可作为妊娠早期诊断或治疗反应预测的微创筛查方法。Cell Guidance Systems的Exo-spin™ 96，采用尺寸排阻色谱法的96孔管柱，可在30分钟内，完成96个外泌体样本的提取。为高通量外泌体样本（血浆或血清）的快速检测提供了解决方案，未来可能用于常规诊断。
 

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