乙型肝炎病毒Hepatitis B virus

是一种主要的全球公共卫生威胁，全球慢性感染者超过2.92亿，其中包括中国的8600万人。慢性HBV感染者患HBV相关肝病的风险较大，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）。多重耐药乙型肝炎病毒（MDR-HBV）在同一病毒基因组中有多个突变，这些突变赋予HBV对抗病毒药物互补交叉的耐药性，有可能导致治疗困难和公共传播。目前MDR-HBV的大样本研究仍然缺乏数据，本文研究统计分析了2007年7月至2019年6月期间，在中国人民解放军总医院第五医学中心（原名北京302医院）采集的28236名患者的36500份血清样本，通过Sanger测序法进行耐药性检测，以阐明多重耐药HBV的临床患病率和病毒学特征。

主要结果

本研究通过直接序列分析，0.81%（229/28236）的慢性乙肝患者中检测到多重耐药突变（MDR）。克隆测序的检出比例为0.67%。与MDR突变阴性患者相比，MDR突变阳性患者年龄更大（46岁对42岁，P<0.05），LAM/LdT、ADV和ETV的用药史更多（68.2%对54.5%，87.1%对59.9%，45.2%对25.7%，均P<0.05），C型HBV比例最高。

对9名具有代表性的MDR突变阳性患者（NAs治疗持续时间为43（33–103）个月）多个时间点的血清样本进行纵向分析，了解患者用药经历与MDR突变的关系。

基于pTriEx-mod-1.1载体构建了各种突变或野生型RT基因，构建四个野生型（WT）和十个MDR突变菌株，对复制能力和耐药性进行体外实验。相对于野生型，10株耐多药菌株的复制能力显著低于野生型菌株。虽然突变增强了菌株的生存能力，但是也抑制了其复制能力。

本研究阐明了多重耐药HBV的临床患病率和病毒学特征，主要发现如下：

（1）接受NAs治疗的患者中有0.67% （190 / 28236）出现多重耐药HBV。
（2）因使用低遗传屏障NAs药物造成的连续NAs治疗欠佳或失败，是多重耐药HBV的形成重要因素之一。
（3）共鉴定出16株耐多药菌株，包括11株未报道的新菌株。
（4）多重耐药HBV复制能力，与病毒基因组上的原发耐药突变数量呈负相关。
（5）在体外，TDF/TDF+ETV在抑制MDR HBV复制方面优于ADV+ETV。本研究为多重耐药HBV提供了新的见解，对HBV耐药性的管理具有临床意义。

原文：Liu Y, Chen R, Liu W, et al. Investigation of multidrug-resistancemutations of hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of chronic HBV-infectedpatients with treatment of nucleoside/nucleotide analogs[J]. Antiviralresearch, 2021, 189: 105058.

参考文献

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