Aging Cell \ β -羟基丁酸可诱导组蛋白β -羟基丁酰化，改善肌肉萎缩和运动功能，治疗肌肉减少症。

文章介绍：
肌肉减少症是一种普遍存在的与年龄相关的疾病，其特征为肌肉质量、力量和功能逐渐下降。通常，个体在40岁左右就可能开始出现相关症状，而在75岁之后，病情进展会加速（Roubenoff & Hughes, 2000）。肌肉减少症对老年人群影响重大，会导致残疾、虚弱，并降低生活质量（Rong等人, 2020; Manrique-Espinoza等人, 2017）。该疾病的潜在病因较为复杂，涉及多种因素。信号通路失调，尤其是线粒体稳态的破坏，会损害肌肉细胞的能量生成能力，这与肌肉减少症的发病有关（Boengler等人, 2017; Yin等人, 2021）。尽管肌肉减少症对老年人群影响显著，但目前尚无专门针对该疾病的获批药物干预措施。这凸显了迫切需要寻找其他方法来预防或减缓肌肉减少症的进展。

南昌大学生命科学学院联合中科院昆明动物所在《Aging Cell》发表文章“Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia”，通过线虫和小鼠模型研究发现，β -羟基丁酸（β -HB）可诱导组蛋白β -羟基丁酰化（Kbhb），提升线粒体功能，进而改善肌肉萎缩和运动功能，为治疗肌肉减少症提供了新方向。

研究背景：
肌肉减少症与衰老相关，会导致肌肉质量和功能下降，目前缺乏有效药物治疗。热量限制（CR）、生酮饮食（KD）和运动等干预措施可缓解肌肉减少症，且会提高β -HB水平，但β -HB在其中的作用尚不明确。

研究内容与结论
1， β -HB与肌肉质量的关系：分析BXD小鼠品系发现，β -HB生成能力与肌肉质量呈正相关，且随年龄增长，小鼠、灵长类和人类的β -HB生成能力下降。

2， β -HB对体外肌肉减少症变化的影响：在体外实验中，β -HB可剂量依赖性地预防TNF -α诱导的C2C12肌管MyHC蛋白水平下降，抑制体外肌肉减少症变化。

3， β -HB对老年小鼠肌肉功能和纤维的影响：给23月龄小鼠补充β -HB，可增强其运动耐力和协调能力，增加腓肠肌相对重量和横截面积，改善肌肉功能和纤维结构。

4， β -HB对老年线虫运动功能和肌纤维完整性的影响：在老年线虫实验中，β -HB能剂量依赖性地改善其运动功能，增加肌纤维中myo3蛋白水平，改善肌丝完整性。

5， 提高内源性β -HB生成能力的影响：过表达线虫中β -HB生成的限速酶HMGS - 1，可改善老年线虫运动功能，表明提高内源性β -HB生成能力有助于改善肌肉减少症。

6， β -HB对线粒体功能的影响：β -HB可增强线粒体相关基因转录，提高C2C12肌管的耗氧率，改善老年线虫线粒体数量和形态，提升线粒体功能。

7， 组蛋白β -羟基丁酰化的作用：β -HB可诱导C2C12肌管中组蛋白Kbhb修饰增加，ChIP - seq结果显示，H3K9bhb修饰可显著增加线粒体相关基因位点的富集，抑制p300（组蛋白Kbhb转移酶）会消除β -HB对线粒体相关基因表达的上调作用，表明β -HB通过诱导Kbhb - 依赖的表观遗传修饰，增强线粒体相关基因转录。 

8， 组蛋白Kbhb在逆转肌肉减少症中的作用：抑制或沉默p300会消除β -HB对C2C12肌管MyHC表达的保护作用，在老年线虫实验中，抑制组蛋白Kbhb也会消除β -HB和过表达HMGS - 1对运动功能和肌肉纤维结构的改善作用，说明组蛋白Kbhb在β -HB逆转肌肉减少症中不可或缺。

9， CR与组蛋白Kbhb的关系：对小鼠进行CR饮食干预，发现其可降低体重和脂肪质量比，增加瘦肉质量比和相对骨骼肌质量，提高β -HB水平，同时增加小鼠骨骼肌中H3K9bhb水平和下游基因表达，表明CR对骨骼肌和肌肉减少症的有益作用可能部分通过提高β -HB和骨骼肌组蛋白Kbhb水平实现。

实验中使用设备：
跑步机测试
小鼠跑步机测试使用KW - PT跑步机（南京卡尔文生物科技有限公司），跑步机运动带后方装有带电金属格栅，若小鼠停止跑步，格栅会对其施加电击。测试时，小鼠置于跑步机上，初始倾斜角度为10°。跑步机速度逐渐增加，起始速度为8 m/min，10分钟后提升至16 m/min，20分钟后提升至24 m/min，30分钟时停止测试。记录小鼠在30分钟测试期间受到的电击次数，并绘制跑步距离与力竭时间的关系图。

转棒测试
 实验所用转棒仪为KW - 6C型（南京卡尔文生物科技有限公司），配备自动计时器和掉落传感器。测试时，将小鼠置于转棒仪上，初始速度设定为6 m/min，随后转棒速度以2 m/min的幅度逐渐增加，直至小鼠疲劳掉落。记录小鼠掉落前在转棒上坚持的时间和距离，以此衡量其运动协调能力和耐力。

抓力测量
使用抓力计KW-ZL-1，（南京卡尔文生物科技有限公司）评估小鼠上肢抓力。测试时，抓住小鼠尾巴将其提起，引导小鼠抓住连接数字测力计的坚固网格，然后轻轻向后拉小鼠尾巴，直至其松开抓握，此时数字测力计上显示的拉力读数即为抓力。每只小鼠连续进行5次测试，计算其肢体肌肉平均抓力值（单位：克）。

研究局限与展望：
研究存在局限性，如短期研究无法评估β -HB补充剂的副作用，动物实验结果需在人体中验证，且未充分评估饮食、运动和个体代谢差异的影响。未来需开展研究、临床实验以进一步探究β -HB的作用 。