翻译整理：北京佰司特科技有限责任公司

定期举办的t4生物界的微生理系统研讨会已成为评估该领域趋势的可靠标准。2023年研讨会的与会者得出结论，学术界使用的技术已经显著成熟，但MPS的广泛行业采用一直很缓慢。学术研究的主要目标是在基于MPS的器官模型中准确概括人类生物学，以实现突破性发现。

MPS大会的主席，MPS领域的发起人，德国柏林工业大学医学生物技术系的荣誉教授，TissUse GmbH公司创始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授在人体微生理研究领域开创性地提出了多器官芯片系统方案的理论，专注于人体芯片的技术开发，并将该技术转化为制药和化妆品行业的决策工具。他提出了人体芯片的概念，即在芯片上生成微缩的、无意识、无感官的人体等效物，即“芯片上的人体human-on-a-chip”，并创造性的提出了“类有机体Organismoid”的理论。

Uwe Marx教授分别于 2015 年、2019 年和 2023 年主办了三次 MPS 业内的CAAT 研讨会，并于 2023 年 6 月在柏林主办了第二届 MPS 世界峰会。

Uwe Marx教授在德国柏林夏里特大学、莱比锡大学和柏林工业大学工作了35年，期间发表了200多篇行业评审论文和多篇著作。他曾担任德国政府多项生物技术研究计划的评审员。Uwe Marx教授始终专注于创新生物制药产品和技术平台的发明和实施。免疫毒素、人类单克隆抗体、干细胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平台都是他研发工作的成果，已获得 30 项专利族和数百项授权专利。他于2012年获得多萝西-赫加蒂奖（Dorothy Hegarty Award），2014年获得德国农业和消费者安全部动物保护研究奖（Animal Protection Research Prize），2017年获得《ALTEX》杂志最佳文章奖（Best Article Award），2021年获得美国人道协会（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）罗素与伯奇奖（Russell & Burch Award）。

除学术生涯外，Uwe Marx教授还创办了多家德国生物技术公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他担任柏林工业大学分离出的公司 TissUse 的首席战略官，负责 HUMIMIC® 技术平台的商业化。

Biology-Inspired Dynamic Microphysiological System Approaches to Revolutionize Basic Research, Healthcare and Animal Welfare

UweMarx1，2，SonjaBeken3，ZaozaoChen4，Eva-MariaDehne1，AnnDoherty5，LornaEwart6，SuzanneC.Fitzpatrick7，LindaG.Griffith8，ZhongzeGu4，9，ThomasHartung10，11，JamesHickman12，DonaldE.Ingber13，SeiichiIshida14，15，JayoungJeong16，MarcelLeist11，LisaLevin17，DonnaL.Mendrick18，GiorgiaPallocca19，StefanPlatz5，MarianRaschke20，LenaSmirnova10，DaniloA.Tagle21，MartinTrapecar22，BasW.M.vanBalkom23，JannyvandenEijnden-vanRaaij24，AndriesvanderMeer25，andAdrianRoth26

1TissUseGmbH，德国柏林；2柏林工业大学，德国柏林；3联邦药品和保健产品署，比利时布鲁塞尔；4东南大学生物科学与医学工程学院,中国南京；5阿斯利康临床药理学与安全科学，英国剑桥；6EmulateInc，美国马萨诸塞州波士顿；7美国食品和药物管理局，食品安全和应用营养中心，美国马里兰大学；8麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥市；9江苏省产业技术研究院，生物材料与生物医学设备研究所，中国南京；10约翰霍普金斯大学，布隆伯格公共卫生学院和怀廷工程学院，动物试验替代中心，美国巴尔的摩；11康斯坦茨大学欧洲动物试验替代中心，德国康斯坦茨；12HesperosInc，美国佛罗里达州奥兰多市；13哈佛大学，威斯生物启发工程研究所,美国马萨诸塞州波士顿；14日本川崎国立健康科学研究所；15崇城大学工程研究生院,日本熊本；16KBIOHealth，韩国忠北；17美国纽约慈善机构；18国家毒理学研究中心，FDA，美国马里兰州银泉；19国际人道协会/欧洲，比利时布鲁塞尔；20拜耳制药公司，德国柏林；21美国国立卫生研究院国家促进转化科学中心，美国马里兰州贝塞斯达；22约翰霍普金斯大学医学院，美国马里兰州巴尔的摩市；23乌得勒支大学医学中心肾脏和高血压科，荷兰乌得勒支；24人体器官和疾病模型技术研究所，荷兰埃因霍温；25特温特大学科技学院，荷兰特温特；26F.Hoffmann-LaRocheLtd，产品开发部门，瑞士巴塞尔

摘要

定期举办的基于生物启发的微生理系统（MPS）的t4研讨会已成为评估MPS领域基本科学、工业和监管趋势的可靠标准。2023年研讨会参与者得出的结论是，学术界MPS技术的应用已经逐渐成熟，高质量研究文献数量的稳步增加就证明了这一点，但MPS在工业上的大规模应用进展缓慢。MPS的学术研究主要关注在基于MPS的器官模型中准确重现人类生物学，以实现突破性发现。本报告总结了这些发展的例子。

此外，我们还重点关注上一次研讨会期间确定的关键挑战——弥合学术界、监管机构和行业之间的差距。我们还就克服MPS衍生数据的信任和接受障碍发表评论--后者在监管环境中尤其重要。已审查2020年报告中详细介绍的建议的实施状况。得出的结论是，利益相关者之间的沟通已显着改善，而与监管接受相关的建议仍需实施。与会者指出，更多地将这些技术转化为工业用途和监管决策的剩余挑战将需要在明确定义的使用资格背景上进一步努力，并提高标准化。这将使MPS数据更加可靠，并最终使这些新颖工具在经济上更具可持续性。对2015年研讨会的长期路线图进行了严格审查和更新。本报告总结了对下一个时期的建议和展望。

1 介绍

自2015年以来，欧洲动物测试替代品中心（CAATEurope）每四年定期举办一次关于基于生物启发的微生理系统（MPS）的研讨会（2015年、2019年、2023年）。它们已成为所有利益相关者的有效总体沟通平台。结果已作为同行评审、开放访问的t4研讨会报告发布，并应为MPS开发的下一阶段提供指导。第一份报告于2016年发布，介绍了这个新领域，提供了定义，根据行业需求回顾了现状，并概述了未来25年的MPS路线图（Marx et al，2016）。图1展示了2015年绘制的路线图。

2015年研讨会参与者预计，到2020年左右，第一个单器官和多器官芯片MPS（分别为图1红色和蓝色箭头）将被工业最终用户采用用于内部毒性测试和作用模式研究。

随后，预计将第一个基于单器官和多器官芯片的测试推进到经过验证的安全性分析，为药物开发的监管决策提供信息，这将从2020年起成为现实。第一个人体芯片模型（白色箭头）预计将于2020年由学术实验室开发，随后进入制药实验室进行全身毒性测试、疾病建模和片上临床试验。最后，学术研究预计将通过确保2020年至2030年期间体内芯片解决方案中器官的自体单供体性质来开发新型个性化“芯片上的你”解决方案。此类个性化工具预计将为针对患者特定的精准医疗方法提供信息。该路线图反映了美国国立卫生研究院（NIH）/国家转化科学推进中心（NCATS）的愿景，即自2012年以来，将MPS用于疾病建模、功效研究和NIH组织芯片计划资助的芯片上临床试验。

继MPS领域的进一步发展和扩展后，2020年发布的第二份报告讨论了路线图上的成就和挑战（Marx et al，2020；Roth et al，2021）。学术界观察到建立体内芯片系统的研究活动有所减少，这可能是因为它们最终的生物复杂性以及单器官和多器官芯片解决方案商业化的价值和可能性要高得多。事实上，研讨会参与者观察到，随着第一个强大的商业平台进入全球学术和工业实验室，单器官和多器官芯片工具的研究和开发呈指数级增长（Nguyen et al，2023）。2019年研讨会指出了行业采用MPS领域的全球利益相关者沟通差距，以及监管机构接受的基于MPS的决策的资格和验证方面的重大障碍。研讨会就如何应对这些挑战提供了详细建议。

传统上，术语MPS（也称为芯片上器官、多器官芯片或芯片上身体系统）仅用于最复杂的体外系统，该系统涉及至少一种流体流经一个或多个三维（3D）组织培养室。后者可以机械或电气相结合。随着最近在模拟传统静态3D组织培养、静态生物打印组织培养、静态类器官或针状培养以及静态、基于膜的、多细胞、屏障器官模型培养中的生理学方面的显着改进，所有这些培养系统都已被归类为MPS。现在对静态MPS和动态MPS进行了区分，本次CAAT研讨会的重点仍然是动态MPS。补充文件2中提供了新方法、微生理系统、动态MPS、使用背景（CoU）、药物非临床研究质量管理规范（GLP）和标准化的定义。

动态单器官和多器官芯片MPS的建立在过去四年中取得了显着进展。

一方面，各种新的动态MPS开发都集中在尚未建立的单一或多器官模型上，这些模型对人体器官生物学的模仿程度不断提高。另一方面，运行既定动态MPS方法的市售动态MPS平台的数量及其广泛分布到学术研究实验室的数量呈指数级增加，使得使用这些现有动态MPS的基础学术研究和发现活动出现前所未有的激增（Nguyen et al，2023）。

因此，2023年CAAT研讨会的三个工作组重点讨论了以下三个问题：
1）如何在基于MPS的器官建模中匹配人类生物学？本文分析总结了新型单器官和多器官芯片模型开发领域的最新趋势和挑战。
2）基于MPS的模型能否在人类生命科学中实现颠覆性发现？在这里，参与者的目标是了解在学术和工业研究中使用现有的动态MPS工具是否已经导致对疾病机制的新见解或对其治疗的新发现。
3）如何实现基于MPS的医疗保健决策，包括监管认可？该工作组的参与者分析了动态MPS在药物开发及其监管方面的使用所取得的进展。他们审查了报告期内上一次研讨会建议的执行情况。

研讨会汇集了来自9个国家学术界、供应商行业、最终用户行业和监管机构的27名代表，进行审查和讨论，并随后撰写了本报告。

2 如何在基于MPS的动态器官建模中匹配人类生物学？

MPS作为通过微系统工程和细胞生物学重述人类生理机能的体外工具经历了快速发展，产生了可以展示三维器官样架构、实现多细胞相互作用、建立组织-组织界面、提供流体流动并重述器官水平机械线索的各个方面的细胞培养模型。MPS对人类生物学的靠近沿着其整个发展轨迹向两个方向发展。一方面，人体器官和亚器官结构的建模越来越注重将流体流整合到其复杂的结构和成分中。最近回顾了芯片上类器官模型的血管化（Li et al，2024）。另一方面，一些实验室希望将芯片中器官隔室的数量增加到十个甚至更多，目标是容纳最少数量的基本”器官等效物”，这些”器官等效物”通过生理安排的流体网络互连，以建立一个类似于人体的潜在的独立自稳态系统。包括验证中心在内的几个小组正在关注模型和分析中此类高度复杂网络的稳健性和可靠性。然而，由于高度复杂且缺乏资源来从单个捐赠者那里建立所有等同器官，这些所谓的躯干开发尝试并没有按照上一个报告期的预期取得进展。然而，使用基于来自单个供体的多能干细胞（iPSC）衍生细胞和类器官的四器官芯片MPS，在包含自身单供体器官等同物的基于生理学的多器官芯片方面取得了一些成功（Koenig et al，2022；Ramme et al，2019）。之前的报告和其他地方总结了实现这一愿景所需的芯片上体开发状况（Dehne和Marx，2020；Marx et al，2020）。研讨会参与者证实，过去四年来，芯片上人体建模的进展有限。除了此类系统的巨大复杂性之外，与iPSC的使用相关的知识产权问题也阻碍了开发。相反，最近出现了使用计算模拟和建模来了解现有差距的趋势。然而，建立芯片生物体模型（现在也称为”类微生物”）的理论背景和原则已经发布，为下一步的开发步骤提供了指导（Marx et al，2021）。参加2023年柏林第二届MPS世界峰会的专家估计，类器官MPS工具的首次概念验证研究将在未来十年内进行。最近，在芯片上器官研究的荟萃分析中总结了使用动态单个或多器官MPS对越来越多的器官或器官亚结构进行建模（Shoji et al，2023）。作者证实，今天已经重建为动态MPS的器官和亚器官范围包括大量人体器官结构（Shoji et al，2023）。据报道，有107个器官和器官亚结构成为研究对象，产生了1515篇文章。同一荟萃分析在使用5714篇研究文章中发表的静态类器官的研究文章中识别了147个器官和器官亚结构将类器官整合到动态MPS中是当前改善器官模型类人生理学的重要趋势，最近已进行了审查（Wang et al，2024）。最近在另一篇评论中强调了芯片上类器官在肿瘤学研究中的潜力（Zhu et al，2023）。基于这些趋势，研讨会参与者估计动态MPS可以使科学家能够在未来五到十年内整合并最终研究几乎所有相关人体器官和亚器官结构的模型。

改善动态单器官和多器官MPS的类人生理学的其他同样重要的趋势是血管化（Zhao et al，2021）、免疫功能（Wang et al，2023）、机械耦合以模拟例如肺呼吸运动、肠道蠕动、皮肤伸展、重量和运动对骨骼的机械负载，以及电耦合以诱导心跳或模拟神经信号和神经支配，如图2中示意性说明并缩写为系统生物学。大量报告几乎涵盖了近年来单器官和多器官建模所取得进展的所有方面。最近发布了一份有关芯片上器官格局的全面指南（Ingber，2022；Leung et al，2022）。

研讨会参与者认为，如果开发人员利用3D生物打印、材料科学、自动化和机器人、纳米技术、人工智能和微致动器技术等其他颠覆性技术来改善器官和系统建模，该领域的进展可能会成倍增加。先进的成像、数字病理学、组学技术以及实时和在线生物传感器读出工具的集成预计将显着提高动态MPS的读出选项以及数据质量和数量（图2）。近年来，在将传感器耦合和集成到MPS设备和平台中方面取得了令人鼓舞的进展（Fuchs et al，2021；Nahon et al，2024），这是显着提高计算模拟和计算和生物器官模型之间反馈的输入数据的数量和质量的基石。

为了更接近地模拟动态单器官MPS的人类生物学，研讨会参与者提议进一步整合健康和患病的类器官，最终通过包括相应器官的成人干细胞壁龛和结缔组织。此外，有人建议将生理模型的复杂性增加到类器官复杂性本身之外，并通过整合疾病与计算机模拟的支持来建立病理生理模型。

实验MPS数据与计算建模的这种结合的主要例子已发布，用于肠道肝脏芯片设备，以模拟麦考酚酸酯的定量体外药代动力学（Milani et al，2022），以及一种肝脏-胰腺芯片设备，用于对系统中观察到的葡萄糖-胰岛素调节的动态进行建模，并提供对疾病进展特征的机制见解，例如胰岛素抵抗和β细胞动力学。此外，这些计算机模拟和建模方法支持定量体外到体内外推（QIVIVE），因此提供了将实验见解转化为人类结果的工具（Casas et al，2022）。例如，多器官芯片系统已用于定量预测人体药物药代动力学参数（Herland et al，2020）。应通过整合类器官和类人单器官MPS模型、扩大干细胞器官和组织组合、建立系统性疾病模型以及增加MPS模型的体外寿命来改进多器官MPS方法以涵盖相关的临床暴露方案。类器官与来自自身成人干细胞和iPSC的组织的结合是更接近人类生物学的另一种方式。例如，由荷兰研究委员会支持的hIDTINFRAStemCells项目将来自同一患者的成人干细胞衍生类器官与来自iPSC的血管系统、免疫细胞和/或神经细胞整合在一起。此类模型有可能通过基于纠正疾病根本原因而不是治疗其症状的（个性化）疾病治疗来实现范式转变。  

自上次审查期以来，动态单器官和多器官MPS的血管系统、免疫能力（Goyal et al，2022；Morrison et al，2024；Wang et al，2023）、神经支配以及机械和电信号的整合一直是一个重要目标（Marx et al，2020），但迄今为止还不存在涵盖所有这些方面的动态MPS平台。在治疗反应方面，这一方向的每一步都将相应的基于芯片的生物孪生技术与其人类患者对应物接近。为此，将更深入地了解MPS模型中在稳定和扰动条件下驱动单个和多器官水平功能的动力学。将建立更复杂和有时间分辨率的读出装置，以提供必要的数据库。荟萃分析（Shoji et al，2023）的补充信息为那些希望更多地了解其中一些方面进展的读者提供了一个搜索工具。

此外，未来开发阶段的一个巨大机遇和挑战是在每个使用环境（CoU）中创建MPS数字孪生技术。数字孪生技术是使用数据集创建真实物理对象或过程的数字表示的过程。专家使用软件工具，将模拟、数据、机器学习和计算结合在反馈数据循环中，通过适当的基础设施创建这样的虚拟孪生技术。

简而言之，每个MPS技术包括：
1）物理对象：该芯片包括培养室、泵和传感器；
2）生物物体：例如，健康和患病器官模型、血管系统和替代血流；
3）用于维持生物物体及其时间依赖性暴露于治疗的过程（例如新的化学实体和生物实体、先进的疗法）。

此类MPS数字组合最相关的目标是创建生物MPS孪生技术对给定治疗患者治疗的反应的数字表示，以改善信息访问和治疗结果的预测。众所周知的结果解释和可解释性问题是目前大多数高度复杂和不透明的学习模型中固有的，应该通过来自各自生物MPS组合的非常大的训练数据集来克服。在这里，所描述的传感器实现和生物MPS模型的复杂化可能成为创建此类MPS数字孪生技术的关键成功因素。这种实施增加的平台成本可以说是通过已建立的数字组合工具的附加值得到了充分的回报。设想长期数据收集期以积累足够的数据库大小。

最后，这种应用于由生物MPS组合和患者数据驱动的疾病建模的模拟、机器学习和计算方法应该为特定疾病的治疗结果提供优化的以患者为中心的预测。

3 基于MPS的模型将如何在人类生命科学中实现突破性发现？

为了在生命科学中取得突破性发现，该技术应该具有颠覆性潜力，超越人类（病理）生理学，并融合任何现有的增值技术。动态MPS技术在生命科学中的突破性潜力是无可争议的：最近对芯片上器官研究的荟萃分析表明，动态MPS技术已经超越了正常的人类生理学，并开始融入病理生理学的各个方面（Shoji et al，2023）。使用动态MPS技术探索了66种不同的疾病类型，结果已发表在2181份同行评审期刊上。此外，动态MPS工具已被大量文章用于心血管、肝脏、胰腺、胆汁、肌肉骨骼、神经、呼吸、肾脏和皮肤领域的药物发现。因此，动态MPS将为广泛的研究应用带来突破性发现的潜力，包括实现候选药物与人类相关的功效和安全性研究，以及为人类疾病的机制提供更深入的见解的期望已经实现。

IQMPS附属机构最近的一篇综述介绍了MPS疾病模型的现状，并描述了六个疾病领域的显着例子：癌症、肝脏/肾脏疾病、呼吸道疾病/COVID-19、神经退行性疾病、胃肠道疾病和选择罕见疾病（Baker et al，2024；Irrechukwu et al，2023）。在血管疾病建模（Ingber，2022；Shakeri et al，2023）和基础遗传研究（Palasantzas et al，2023）等方面审查了动态MPS使用的研究亮点。在报告期内，各个实验室和研究项目应用了各种协同颠覆性技术，以帮助改善药物发现和开发的动态MPS实验的总体结果。此外，研讨会参与者看到，如果合成生物学方法（将工程原理与生物技术技术（例如基因组编辑）相结合，以修饰生物体或创造新生物体）与动态MPS融合以增强基础研究平台，那么药物发现进展的速度和广度将会带来巨大好处（图2，右框）。此外，还可以使用动态MPS探索最新的新药开发，以加速其采用。抗体形式、寡聚酸疗法、细胞外囊泡疗法以及细胞和基因疗法是主要候选药物。使用人肺芯片评估腺病毒载体介导的基因疗法的传递（Li et al，2019）并发现新的广谱抗病毒RNA疗法（Si et al，2022）以及基于人类肾脏和肝脏类器官的多器官芯片模型，以研究间充质间质细胞来源的细胞外囊泡的治疗效果（Nguyen et al，2022）是后者的典型例子。对智商MPS附属机构的全面回顾描述了动态MPS如何加速寡核酸疗法（Ramsden et al，2022）和细胞疗法（Candarlioglu et al，2024）的发展。

就内容而言，新的动态MPS方法的机会在于以下领域：
1）对复杂的人类生理学和病理生理学（例如发育、代谢、免疫、行为神经科学）进行建模，并描述环境和药物暴露的长期、系统和发育健康影响。
2）在关键领域（例如癌症、精神病学、眼科、衰老、生殖健康）跨物种翻译。
3）用于评估生物疗法的人类特定模型在动物研究中没有充分建模，因为靶点、治疗机制和毒性大多是人类特定的。

从长远来看，动态MPS方法也可以充分发挥其在精准医学领域的潜力。生物MPS组合对例如治疗事件的体外模拟与相应CoU的相同治疗事件的计算机模拟之间的相互作用有可能生成相应的数字组合，这支持通过反馈循环优化基于生物孪生技术的治疗试验。生物学和数字组合方法的结合使用将为相应的人类组合（患者）带来最终水平的预测。

因此，研讨会参与者根据个体化生物MPS组合治疗试验数据概述了假设的”最佳治愈”预测。此外，他们提出了一种逐步通过计算机模拟、机器学习和计算的策略，为每个患者在MPS生命周期中的治疗事件生成MPS数字组合（图3）。

为不同种族的两个人做了一个假设的”最佳治疗”预测案例。据推测，这两名患者捐赠了组织样本，从而可以创建iPSC库并产生含有成人干细胞的健康和患病类器官，以更好地可视化此类病例的整个潜在未来生命周期。iPSC库已经广泛用于基础研究。它们提供重复、无限制地获取来源和质量良好的供体细胞。此外，还经常提供有关种族、性别、遗传学等的信息。

然而，重新编程的iPSC失去了对临床相关疾病表型的发展至关重要的大部分表观遗传特征，因此可能无法反映与一生中获得的不具有遗传原因的疾病相关的生理变化。

在第一步中，解冻来自每位捐赠者的一瓶iPSC，并将所有感兴趣的类器官和细胞类型生成到所需的规模，以组装来自每位捐赠者的相应健康多器官相同MPS芯片集。然后将所得的类器官和细胞装载到多器官芯片中，并开始生理“健康”MPS组的长期培养（图3，左上图）。在第二步中，在该MPS组所需数量的芯片中实施所讨论的疾病，例如，通过感染、整合原始肿瘤或患病的原始类器官，或者简单地通过使用来自患有遗传性疾病的捐赠者的细胞。这导致病理生理学“患病”MPS集，其模拟了两名供体中每一个基于MPS的多器官背景上疾病的关键特征（图3，上中图）。

在最后一步中，将每位患者的患病生物MPS孪生技术分为暴露于MPS的试验的每个组的队列。治疗方法的范围可以从化学和生物制剂到细胞和基因疗法或所有这些的组合。健康对照组由一组健康MPS组组成。队列的长期培养持续进行，直到达到主要终点（例如生存/死亡），并且生成的数据为选择最佳生存期（例如，健康对照队列的生理学的最佳逼近）提供了证据(Fig.3、左上图）。

图3下图中所示的MPS数字组合方法意味着基于i）前两个步骤的计算机模拟，ii）第三步的生物MPS治疗试验数据，以及iii）可用于每个患者和这种类型疾病的任何其他相关现实世界数据的建模，为每个捐赠者的患者特定治疗事件创建MPS数字组合。MPS数字组合是通过计算机模拟、机器学习、计算和人工智能的应用生成的，而计算机模拟本身也可以提供反馈，以优化各自的生物MPS组合试验设计或向纯粹的计算机临床试验模型迈进。

研讨会参与者相信，如果这种混合生物和MPS数字组合策略的要素成为学术界和工业界研究层面现有的先进生物MPS模型的现实，那么该领域的数据交叉传播将呈指数级增长。来自这些健康、患病和接受治疗的MPS组合的不断增长的数据流将使动态MPS和计算机模型之间的训练和反馈循环成为可能，从而加速突破性的发现研究。应尽早考虑数据库需求和基础设施，以便在发现和研究中成功实施这一策略。从长远来看，应考虑生物学和数字组合方法的相关资格措施，以将该策略转化为药物开发和精准医学方面不断改进的预测。

研讨会参与者概述了下一阶段改进动态MPS建模的进一步建议（请参阅第7节方框1）。

4 全球行业内相关方面沟通差距是否得到解决？

上一次研讨会的参与者在关于2020年基于生物启发的MPS的t4报告中得出结论，四个关键利益相关者群体（学术界、供应商、用户行业和监管机构）之间没有进行有效的全球沟通（Marx et al，2020）。因此，他们提出了几项改善情况的建议，目前的状况总结如下。

建议
建立一个国际MPS协会（IMSS），代表北美、欧洲、亚洲和世界其他地区的利益相关者活动，以该领域现有的当地社会结构为基础。

NCATS在有针对性的征集申请（NOT-TR-20-005）中发挥了主导作用，以确定建立和运营MPS世界大会和MPS国际学会的合适候选人。NCATS还提供了45万美元的资金来加快这一进程（约翰·霍普金斯大学CAAT在NIH同行评审程序后获得了授予）。首届MPS世界峰会随后于2022年在美国新奥尔良举行，第二届世界峰会于2023年在德国柏林举行，第三届世界峰会于20243年在美国西雅图举行。2023年，欧洲器官芯片协会（EUROoCS）跳过了年会，转而参加在德国柏林举行的MPS世界峰会，并将其主题融入MPS峰会计划中。表1说明了峰会系列活动的成功开始。

在前两届MPS世界峰会期间，国际MPS协会（IMPSS）成立，并于2023年合法成立并全面运营。IMSS包括大陆分会，例如亚太分会或欧洲分会，日本MPS倡议⁵等当地社会在其地理层面协调活动和合作。IMSS概述了全球该领域的主要活动和新发展，并分享和推广知识，以支持将最终用户要求集成到早期开发中，以最大限度地提高给定基于MPS的模型、方法或分析的结果和使用。IMPSS不仅负责组织以MPS为重点的会议，还负责组织国际会议的特别会议，例如毒理学学会年会和生命科学中替代品和动物使用世界大会。

关于社会主要目标的建议和各自取得的成就

- 组织一年两次的生物学MPS世界大会，在EUROoCS（轮流举办）的领导下为所有利益相关者提供沟通平台。

在过去几年中，年度EUROoCS会议的参与者人数从464人（EUROoCS2022，法国格勒诺布尔）增加到664人（EUROoCS2024，意大利米兰），摘要数量从218份（56份口头，162份海报）增加到370份（64份口头，274份海报）。

-一旦MPS平台成熟到可以满足其需求，就立即让新的利益相关者（例如患者团体）参与其中。
患者团体将参与IMPSS，目的是进行沟通和推广，并增加终端用户的参与度。

-积极制定和监督使用基于MPS的技术模拟人类生物学的全球伦理标准。
个人演讲和圆桌讨论中偶尔会提出伦理问题，但为下一个时期的建议仍然是为持续讨论道德问题和就标准达成一致的可持续平台（见方框1）

-协调政策制定者的信息以及政府、非政府组织和慈善资助计划（例如国防高级研究计划局、创新药物倡议2、NC3R、比尔·盖茨和马克·扎克伯格基金会）关于该领域资金瓶颈的指导。
NCATS继续寻求有关美国组织芯片研究的公开和透明信息，涉及所有感兴趣的群体。有关组织芯片项目和计划的全面信息可在NCATS网站上公开访问⁶。因此，美国资助机构/实体在早期阶段就了解了该领域的进展。NCATS继续与美国联邦机构合作，例如美国食品和药物管理局、美国国家航空航天局、生物医学高级研究与开发局、国防威胁减少局、国家标准与技术研究所、环境保护局和退伍军人事务部。比尔及梅琳达·盖茨基金会也参与MPS项目资助一段时间。例如，在本报告期内，美国巴尔的摩马里兰大学⁷和德国柏林TissuseGmbH⁸成为基于MPS的开发项目资金的新接受者。与此同时，欧洲的资金在这一领域也变得更加活跃。一方面，欧盟的大型合作项目，如RISKHUNT3R⁹、geneTIGA¹⁰和TOP-GUT¹¹，已将MPS组件纳入其项目中，另一方面，完全基于MPS的项目已在欧盟的项目组合中获得批准，如FLAMIN-GO¹²、GUTVIBRATION¹³、EMAPS-SYS¹⁴和Tumor-LN-oC¹⁵，以及UNLOOC¹⁶，由ChipsJointUndertaking及其成员资助。

在荷兰，荷兰科学研究组织授予了两笔赠款（1，350万欧元和300万欧元），用于建立国家基础设施hIDT INFRA和专业知识服务中心（SCE）：hIDT INFRA StemCells¹⁷和hIDT INFRA OoCDv¹⁸。此外，荷兰国家增长基金还为NXTGER高科技生物医学生产技术项目¹⁹拨款7600万欧元，并为新的无动物生物医学翻译中心拨款1.25亿欧元。哈佛大学韦茨研究所还获得了美国生物医学高级研究与开发局²⁰以及盖茨基金会²¹的资助。NC3R在MPS技术的不同呼吁中授予了项目²²。最近发表了一篇关于欧洲器官芯片研究的全面评论（Leonel da Silva和Blasimme，2023）。日本的一个项目旨在开发关键评估技术，旨在实现再生药物和基因疗法产业化，该项目由日本医学研究开发机构资助（Ishida，2021）。

因此，已经建立了更好的沟通，有效地将这些目标群体，特别是在美国、欧洲和日本聚集在一起。通过这些交流渠道获得的经验现在可以通过IMPSS的区域分会/分会在全世界传播。

-为全球该领域的年轻科学家和技术人员建立可持续研讨会和培训计划。
本建议主要指活跃在某个地理区域或国家的区域分会和协会的活动。在欧洲，EUROoCS以入门级EUROoCS学院以及理论/实践EUROoCS暑期学校系列的形式为进入充满活力的MPS领域的新专业人士开设了首批培训活动。此外，每月一次的EUROoCS网络研讨会系列已经开始，其中包括MPS/芯片上器官领域的高级和初级专家的研究更新。

在韩国，韩国先进替代测试会议于2023年9月8日举行，以”迎接未来：先进替代测试”为主题，成为有意义的国际学术交流以及国内外与先进替代测试相关的行业、学术界、研究中心和医院网络的场所，为国家生物健康产业的发展做出贡献。

关于缩小沟通差距的进一步建议

-学术界：通过微流体MPS支持仅专注于基础和应用科学发现的开放获取期刊

-CAAT欧洲：每四年重复一次关于生物启发MPS的CAAT利益相关者研讨会。
到目前为止，CAAT关于受生物启发的MPS的研讨会已定期举办四年，相应的第四次研讨会报告也相应地开放发布。下一届CAAT关于生物学启发MPS的研讨会预计于2027年举办。

总而言之，研讨会参与者得出的结论是，自2022年以来每年举行的MPS世界峰会和建立IMPSS，已有效弥补了2020年报告中提到的利益相关者沟通差距。区域分会已经成立：亚太分会在第二届MPS世界峰会上成立。关于监管接受和相关资格活动的建议进展较少。然而，2022年12月的FDA现代化法案2.0开启了合格的芯片器官（MPS）解决方案作为有效的临床前评估工具的可能性。最终，这种替代测试方法的使用将有助于减少药物测试中的动物数量。欧洲药品管理局（EMA）在其至2025年的监管科学战略中明确概述了遵循3R的新型体外和计算机模拟方法（例如复杂的体外系统，包括MPS）的使用和资格的建议。这些工作由EMA3R工作组协调，涵盖人用和兽药产品的应用。

研讨会参与者详细介绍了他们在下一个时期通过IMPSS改善社区沟通的进一步建议（见第7节方框2）。

5 如何实现监管认可的基于MPS的决策？

2019年生物学启发MPS研讨会（Marx et al，2020）指出了一个”监管接受困境”，因为从监管角度来看，行业中用于内部决策的基于MPS的检测试剂盒都没有经过资格或验证，因此数据可用于药物审批过程。MPS仪器和芯片的标准化水平较低以及基于MPS的检测试剂的内部特征水平仍然有限被认为是主要挑战。2019年研讨会的参与者建议采取两个方面的行动，以加速未来监管机构对基于MPS的决策的接受：i）支持行业中基于MPS的检测试剂盒资格；ii）解决监管机构层面的监管接受困境。在这里，我们总结了各项建议取得的进展，以实现监管机构接受的基于MPS的决策。

支持以MPS为基础的鉴定活动的建议，以及在本报告所述期间取得的相关进展：
-所有利益相关者：在监管机构的指导下，促进美国、欧洲和亚洲基于MPS的方法的定性和资格中心的进一步发展和建立。让所有利益相关者参与此类中心的共同资助，并确保此类中心的定性和资格计划的协调，以避免全球范围内的冗余。
-最终用户（制药公司、生物技术公司）：共同资助或支持各种环境中基于MPS的检测试剂盒资格的现有资金，包括卓越中心（还应考虑虚拟合同研究组织），以集中对特定CoU的基于MPS的检测试剂盒进行资格认证。这应该会降低大型制药公司以及小型制药公司和生物技术公司中基于MPS的检测的后期采用者的障碍。

COVID-19大流行严重限制了本报告期内建立新检测中心的能力。然而，现有的美国组织芯片测试中心已经取得了进展：德克萨斯农工大学组织芯片验证中心和麻省理工学院微生理系统定量特征组织芯片技术转化中心，该中心自2016年以来就获得了NIH的启动资金。到2021年，来自两个中心的组织芯片测试中心团队将实现财务独立和自我维持。麻省理工学院集团创立了Javelin Biotech，这是一家由风险投资支持的公司，专注于组织建模以用于预测性药物发现。德克萨斯农工大学团队成立了德克萨斯农工大学组织芯片验证联盟，以促进行业和监管机构使用组织芯片。

与此同时，匹兹堡大学资助了组织芯片数据中心，为每个器官平台建立数据库。最近报告称，在使用此类数据库创建复杂疾病的计算机模型（Negi et al，2023）以及对大分子候选药物作用模式的机制理解（Lefever et al，2022）方面取得了重大成功。这些成功故事在MPS世界峰会期间与社区分享。因此，自2023年以来，在世界其他地区建立此类中心的活动有所加强。

韩国迈出了建立充满活力的MPS资格中心的第一步：Osong-Korea MPS验证中心，该中心正在合作，通过成为3DMPS25商业化的主要推动力，支持韩国飞跃为全球生物健康强国。荷兰正在建立一个名为hDMT INFRA的SCE国家基础设施，该基础设施将为学术界和工业界的所有用户提供MPS/片上组织相关技术。第一批SCE目前正在hDMT INFRA内建立，将专注于人类成体干细胞和iPSC。hDMT INFRA干细胞使具有成体干细胞和iPSC衍生物的芯片上器官模型群体能够生成最佳的人体器官和疾病模型。这将通过位于莱顿、乌得勒支和鹿特丹医疗中心的三个互补的SCE为研究界提供广泛的服务来实现。服务将包括模型的独立测试和资格认证。

-最终用户（制药公司，合同研究机构）：成为IQ联盟的成员，并积极追求基于MPS的检测鉴定策略。
截至2023年底，IQMPS附属机构已增至26个成员，本报告期内，Boehringer Ingelheim、UCB、Incyte、Roche、Servier和DaiichiSankyo加入。IQMPS是制药和生物技术公司的合作机构，是国际制药开发创新与质量联盟（IQ-联盟）的附属机构。它为适当的跨制药合作和数据共享提供了一个全球场所，以促进MPS模型的行业实施和资格认证。这五个工作组活跃在MPS最紧迫的转化领域：战略产业合作伙伴关系、监管外展、试点项目、器官型手稿和景观调查。适当的章节中引用了与本报告主题相关的IQMPS附属机构的最新工作。

解决监管接受困境的建议，每项建议都是报告期内取得的各自进展：

-最终用户和供应商：尽可能公开对基于MPS的测试进行内部可行性研究，并具有特定的适用性。
-最终用户、供应商和监管机构：在最终用户的监督下生成基于MPS的检测的用例。

第一份在研究性新药（IND）申请中作为支持证据提交的动态MPS数据报告于2019年报告（Rumsey et al，2022）。该用例基于赛诺菲应用于罕见疾病的基于MPS的动态模型。该特定IND中唯一的新药理学数据来自慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的Hesperos传导速度模型。这支持了II期临床试验²⁷，该试验现已进入III期试验²⁸。从那时起，最终用户行业启动了越来越多的基于MPS的动态检测应用的可行性研究和用例。

一项对人类肺泡芯片进行研究的数据包含在向FDA提交的IND申请中，该芯片经历周期性呼吸样变形，以调查物理力是否影响对病毒感染的先天免疫反应，该申请要求将azeliragon纳入人体临床试验，用于治疗住院的COVID-19患者的病毒性肺炎（Bai et al，2022）。

另一个典型的例子是EmulateInc.的科学家发表的关于动态肝脏器官芯片在预测小分子药物诱导的肝损伤方面的努力CoU，有机芯片开发商（Ewart et al，2022）。在三位独立的肝细胞捐赠者中，接触27种小分子后，肝脏芯片在该CoU中表现出87%的敏感性和100%的特异性。

此外，加州大学伯克利分校的科学家发表了一项概念验证研究，将3D模型、微孔和标准化微流体平台结合到肝脏芯片中（Cox et al，2022）。

动态MPS模型的最终用户阿斯利康科学家发表了最近使用基于动态人类MPS的骨髓模型进行毒性评估的例子（Cairns et al，2023）。

对灌流血管进行建模的动态MPS已被应用于对毒蛇的影响进行建模，以建立治疗蛇咬伤的功效试验（Bittenbinder et al，2024）Beiersdorf的一个团队评估了染料木黄酮在人类皮肤-肝脏芯片中的特定途径代谢和毒代动力学效应。代谢率与人体体内观察到的短半衰期一致。来自该MPS的代谢命运和毒代动力学的特定途径信息可能与安全性评估相关（Tao et al，2024）。

Abbvie的一个团队研究了MPS方法来确定前药的药代动力学，这是一种用于解决口服给药后渗透不良的常用策略。MPS方法优于传统模型，如分离酶和transwell（Sharma et al，2024）。

另一个探索动态MPS平台的用例的准备工作通过最近的新闻发布公开。在2024年4月24日成功举行EMA创新工作组简报会后，来自六家制药公司和MPS平台供应商的跨学科科学家联盟开始准备一项人体环形对比试验，评估肝脏MPS在预测药物诱导的肝损伤和内在清除方面的重现性和准确性²⁹。

虽然这些个别药物项目的例子或概念验证研究令人鼓舞，但大多数此类研究仍未发表，或者-在正在开发的活性药物分子的情况下-由于其保密性质，仅在规定的交付时间后才发表。当作为支持证据数据纳入IND或临床试验申请或随后的上市许可申请时，它们至少是，研讨会参与者预计，在未来几年内，社区将见证可公开访问的行业案例研究数量的指数级增长，这些案例研究探讨了在定义的CoU中动态的单器官和多器官MPS。

一个由27名作者组成的小组，代表了16家制药公司在吸收、分布、代谢和排泄（ADME）科学、临床前安全性评估、研究毒理学、临床药理学、药代动力学、动力学和代谢、早期开发和发现生物学方面的综合专业知识，详细阐述了体外新方法学（NAM）的现状和前景，包括动态MPS，作为动物使用的替代品，在2023年12月发表的评论中（Stresser et al，2023年）。专家们预计，获得CoU资格、常规监管验收，并最终广泛部署体外新方法（NAM）候选药物的安全性评估是渐进的，跨越几十年。体外NAM确认中的时间表考虑，包括基于MPS的动态测定，在其用于安全性和毒性评估以支持监管决策的背景下，已得到FDA/生物制品评价和研究中心的支持（阿维拉 et al，2023）。除了详细解释技术验证要求外，该出版物强调，生物学和毒理学模型和测定是可以鉴定的。药物评价和研究中心的NAM鉴定过程旨在确定一种方法可以重复用于特定的监管CoU，要求就每种用途提交验证数据。欧洲药品管理局在创新专责小组下设立了一个专门的免费论坛，供早期对话之用。该论坛向所有持份者开放，不仅包括制药公司、中小型企业、学者和研究人员，还包括公私营资助的财团，例如创新药物倡议³⁰。

这种对话可以指导利益相关者进行EMA认证。最终，基于MPS的动态方法必须达到的认证水平或严格性取决于如何在监管决策过程中使用所得数据（即CoU）。如果将此类NAM作为支持性证据提交审查，则可能不需要进行资格审查，如果它被用来探索药物的潜在药理学或筛选出具有潜在安全责任的候选药物，它很可能不需要监管机构（如EMA或FDA）的资格认证。EMA已经接受MPS数据用于证明药物的药理学。FDA鼓励提交此类数据，但与用于告知监管决策的NAM不同，这些用途对监管安全决策的重要性较小。

简要回顾一下唯一一个静态的基于MPS的人体复合体体外模型的验证历史，以实现经济合作与发展组织（OECD）基于指南的化学品/化妆品测试的测试发布，这对于在该特定领域实现监管验收的方法和时间轴具有指导意义。在空气-液体界面重建人体表皮的体外培养模型。验证工作持续了13年，直到2019年验证了初始测定并翻译为OECDTG431以测试化学品对皮肤腐蚀的影响（OECD，2019）。随后，OECDTG439于2021年发布，使用静态表皮模型测试皮肤刺激（OECD，2021年）。Cosmetics Europe，化妆品和个人护理行业的欧洲贸易协会，在2017年参与了由德国汉堡的拜尔斯多夫公司主导提出的一项计划，目的是评价这种重建的人表皮模型的动态MPS共培养物的应用价值，所述模型整合到供应商TissUse GmbH（柏林，德国）的商业化微流控系统HUMMIC类器官串联培养平台中。

HUMMIC的二联芯片Chip2平台支持经验证的人体皮肤模型与合格的人体3D肝脏细胞球模型的循环串联。多年来，由最终用户拜尔斯多夫领导并由欧洲化妆品委员会监督的验证程序已经产生了独特的资格专业知识，并生成了一组独特的数据，用于研究药物代谢动力学、第一途径代谢、毒理学、和毒性动力学（Brandmair et al，2024；Kühnl et al，2021；Tao et al，2021；Tao et al，2024年）。该鉴定过程由各种用例驱动，不断改进模型的性能参数和相应CoU的测定方法。最终导致在动态双稳态中取代表皮模型的研究。该程序在人体动态双器官模型测试设置中生成关于所选CoU的可再现数据，因此为化学品测试领域的进一步验证工作提供了良好的基础，例如，毒理学。所获得的专业知识现在可以同样有效地应用于药物开发的验证程序。已经提出了一种验证过程（包括连续质量控制措施），该过程偏离了经典的OECD程序，但有望更快（Pamies et al，2024）。

—监管机构：就美国、欧洲及亚洲监管机构在美国食品及药物管理局的监管下，接受生物启发多用途血清分析法进行药物测试的各方面事宜，编制一份立场文件。这份立场文件应可指导申办者了解有关机构如何根据个案处理数据。

COVID-19疫情再次严重限制了国际面对面交流至少两年半。

尽管如此，由于NIH组织芯片计划，IQMPS附属机构和FDA之间在美国建立了良好的沟通结构，因此能够就药物开发中复杂体外模型的评价和采用的观点举行研讨会（Baran et al，2022年）。新冠疫情结束后，立即恢复与其他国家和地区监管机构的COVID-19大流行病。该建议在下一个时期仍然有效（见第7节方框1）。

2011年起草了关于3R检测方法监管验收原则的EMA指南。

监管验收不仅应视为将新的3R检测方法纳入监管检测指南（可以是EMA指南），也可作为人用或兽用国际协调会议（ICH）发布的国际指南。监管验收还包括对使用新的3R检测方法（尚未）获得的结果的逐案验收。包括在监管决策的特定指南中。该指南中提供了监管验收的高级别标准，包括定义的测试方法的可用性，在特定CoU中的相关性和局限性的证明，该准则还允许自愿提交3R测试方法生成的数据，同时生成数据使用现有方法，仅用于评估监管可接受性。EMA于2017年举办了一次研讨会，以促进欧洲监管环境、最终用户和方法开发者之间的早期对话，以推动所有利益相关者就MPS技术的认证需求进行合作。

EMA3Rs工作组目前正在修订其关于3Rs检测方法监管验收原则的指南，以纳入包含MPS（包括器官芯片模型）特定CoU资格标准的附件³¹。此外，还成立了国际药品监管机构3Rs工作组，以努力协调NAM的监管验收标准。

—监管机构：建立一个标准化的年度会议形式，召集来自美洲、欧洲、亚洲和其他地区的药品、食品和生物制剂领域的监管机构，以协调监管科学，跟踪和分析监管层面的基于MPS的数据（例如，试验用药品档案，IND），并组织制定基于MPS的试验的ICH指南，以取代现有的基于动物的ICH指南。

由于大流行，这项建议未能在上一个报告期执行，因此将结转到下一个报告期（见第7节方框3）。

研讨会的与会者得出结论认为，在对候选药物的临床前测试以及制药和生物技术行业的内部决策中，基于MPS的检测方法取得了重大进展。此外，体外NAM和基于MPS的动态检测方法已经获得了政治支持和全球知名度，至少在美国和欧洲是如此。在本报告所述期间，新的高级别政策声明证明了这一点：202132年EMA减少动物试验的行动和美国FDA现代化法案2.0。后者没有改变任何现有法规，但特别提到的基于细胞的测定，（如器官芯片）和生物打印或计算模型作为非临床研究的一部分。（之前为临床前）测试组合（Adashi et al，2023年）。这些活动吸引了公众的关注，只有欧盟（EU）全面禁止化妆品动物试验，2013年生效，这是欧盟理事会和议会在2003年设定的最后期限，也是美国环境保护署在2019年承诺到2035年逐步淘汰所有哺乳动物试验的最后期限（美国环保署最近放弃了后一个最后期限（格林非临床测试方法也已经涵盖了上述欧盟的模式。欧盟制药立法的当前改革提案33明确将”非临床”定义为在体外、计算机或化学中进行的研究或测试，或与药品安全性和有效性研究相关的非人类试验。此类试验可能包括简单和复杂的基于人类细胞的试验、MPS（包括器官芯片）、计算机建模、其他非人类或基于人类生物学的试验方法以及基于动物的试验。尽管有这些声明和一些相应的程序，但只有少数NAMs的例子，其中没有一个来自MPS，已经提交给CDER，并对产品安全评估做出了贡献，例如，在皮肤敏化和光毒性电位的体外评估中。然而，这些和其他现成的和验证过的NAMs只解决了有限数量的非临床问题。从nam生成的非临床数据目前可以提交给现有的应用程序，以及证明其有效性所需的信息（Avila等，2023）。动态MPS的一个障碍是，用于工业决策的只有少数特征良好的MPS模型的商业可用性有限。相比之下，在非临床动物研究中通常评估约50个组织。在过去的几年里，在学术环境中，在动态MPS中实施了一个不断增长的器官组合，取得了巨大的进展（Shoji等，2023）。然而，他们的CoU资格仍然是一项艰巨的长期任务。

在实践中，制药行业中使用的基于MPS的动态方法都没有资格在知情的监管环境中进行关键决策，例如批准过程。图4说明了动态MPS在医疗保健中使用的质量管理场景。

ICH指南提供了关于新药批准要求的指南，如新的化学实体、生物实体或细胞和基因疗法，而基于MPS的动态诊断的验证，以告知患者的精确医学方法，由质量要求支持的体外诊断法规管理，如ISO13485/21CFR820。药物非临床研究质量管理规范标准是制药行业关键安全性研究和临床试验实验室对患者进行体外诊断试验的强制性标准。除了动态MPS的这两个最终用户组外，合同研究组织行业可以为需要这种高端质量背景的制药赞助商建立一些合同安全性测试（图4，上面的黄色虚线方块）。

药物非临床研究质量管理规范实验室须接受认证机构的定期外部审核。据研讨会与会者所知，这些实验室目前尚未实施动态MPS。

大多数采用动态MPS的研究和开发活动都是在传统的研究实验室中进行的，无论是否有既定的内部标准化规则，质量标准都由实验室管理人员决定。参与的科学家的专业知识决定了这些实验室的质量水平。来自所有利益相关者群体的实验室-学术界，供应商，最终用户和监管机构-属于这一类（图4，白色填充的虚线方块）。制药行业实验室的质量标准主要由法律的和知识产权考虑因素驱动。

过去已制定了规范该领域使用的体外技术的指导文件。已制定了一项良好细胞和组织培养规范（GCCP）2.0指南，用于体外NAM的操作，包括动态MPS（Pamies et al，2022），许多使用动态MPS的研究实验室自愿遵守该标准。（Pamies et al，2024）。

2018年4月发布了OECDGD289《体外试验方法良好规范》，用于开发和实施人体安全性评估（GIVIMP）中的体外试验方法。该指南旨在通过应用所有必要的良好科学，从体外方法开发到体外方法实施的技术和质量实践，以供监管使用。最后，IQMPS附属机构推荐了复杂体外模型的开发、鉴定和实施指南，包括动态MPS，促进资格审查工作（Ekert et al，2020年）。研讨会与会者强调，用于药品决策的合格监管接受方法的时间可能非常不同，取决于行业细分这导致了不同的资格要求，可以通过灵活的质量管理和适用的资格认证方法来满足（Pamies et al，2024）。

动态MPS支持的疾病机制的开创性基础研究、早期发现和大多数科学工作假设都源于学术实验室。此类制药和生物技术实验室可以使用动态MPS进行疾病建模、早期药物发现、探索性研究、初级药理学、前瞻性和回顾性研究毒理学、和功效测试。监管机构在这些类型的实验室中基于动态MPS进行监管科学。MPS供应行业运营此类实验室以开发和标准化生物模型和CoU测定。

研讨会与会者提供了他们关于在下一个时期加快监管决策的进一步建议的细目（见第7节方框3）。

6 在中国如何发表的与MPS相关的重要研究？

近年来，在科研产出和高影响力研究方面，中国已赶上美国，成为世界领先国家（瓦格纳 et al，2022）³⁵。中国以中文出版的科学文献占很大比例。

最近对2010年后通过Ovid³⁶、PubMed³⁷、Scopus³⁸和WebofScience³⁹存放在文献数据EMBASE中的器官芯片研究出版物进行了严格的全球荟萃分析，确定了2181篇相关研究文章，其中美国占812篇文章（37%），其次是欧洲研究区，有746篇文章（34%），中国202篇（9%）（Shoji et al2023）。分析使用英语数据库。研讨会参与者有兴趣了解是否有关于生物启发的MPS的有价值的中文文献流，这些文献流是那些中文不流利的社区成员由于语言障碍而错过的。为了粗略了解芯片上的器官，针对目前只有中文版的芯片领域，研讨会的参与者使用相同的器官芯片相关检索词目录，比较了中国知网数据库（CNKI）和PubMed数据库中科学出版物的点击量。CNKI是中国最大的学术文献数据库，涵盖了科学、工程、生物医学、生物工程、生物医学、生物医学、医学工程、生物医学、医学工程、生物医学、生物农业、医学、社会科学、法律、教育、人文、经济、管理、工程和技术。数据库利用了国内广泛的资源，包括学术期刊、硕士和博士论文、会议记录、科学报告和技术标准，主要以中文出版。特别是CNKI收集了400多个，2000篇博士论文和500万篇硕士论文，其中大部分包含EMBASE、PubMed、Scopus或WebofScience未涵盖的未发表研究。相比之下，PubMed数据库包含超过3600万篇生物医学文献的引文和摘要。

它不包括全文期刊文章；PubMed中的引文主要来自生物医学和健康科学以及相关学科，如生命科学，行为科学，化学科学和生物工程。因此，这两个数据库在范围上非常不同，并且基于不同细节的源材料。但是，它们为中国和国际上的MPS研究人员提供了第一个相关信息来源。

根据补充资料2所述方法，于2023年6月24日将相关术语应用于PubMed和中国知网数据库进行调查。共有43个调查术语与10个人类系统中的9个相关，在PubMed数据库中产生了967个点击率，其中17个与8个人类系统相关的术语在中文数据库中也产生了3606个点击率。这个简短、粗略的快照为研讨会参与者提供了充分的证据，证明中国CNKI数据库中存储的器官芯片文献很可能包含有价值的科学成果，这些成果目前对于不精通中文的全球MPS社区成员来说是无法访问的。其他地区可能也是如此，例如日本，在那里基于MPS的研究正在进行，母语文章是科学交流的常用工具。因此，他们建议采取机制和行动，将中国学术MPS出版物组合中的相关高质量数据集提供给英语MPS社区，反之亦然。以方便所有感兴趣的中国科学家以其母语随时了解全球MPS社区的发展情况（见第7节框1）。这些建议也适用于未来可能以当地语言出版MPS相关科学文献的其他地区，如日本或南美。

7 为下一阶段准备的信息和建议

2015年路线图中所述的从2020年起有机体将在工业上适用的期望并没有实现。相反，静态和动态单器官和多器官MPS现在被广泛应用于全球实验室的多个应用领域。第一个将基于MPS的模型和测定与计算建模和计算机模拟相结合的混合方法已经报道。强大的联盟，如IQMPS附属公司，主张其CoU资格用于内部最终用户决策，并从长远来看，用于知情的监管授权。然而，尽管研究活动空前增加，方法开发和最终用户实验室内部决策标准化取得了合理进展，这些方法都还没有达到支持关键的、知情的监管决策的资格水平。因此，2015年路线图的另一个期望还没有实现。

因此，2023年研讨会的参与者根据他们的知识和信念更新了未来15年的MPS路线图（图5）。

在快速增长的学术领域，短期重点是增加MPS的生物学复杂性，例如血管化、神经支配、免疫、机械和电线索以及微生物组研究，并实现新的功能读数，例如非侵入性光学分析。人类生物体芯片解决方案的研究和开发已成为长期目标，而先进的疾病建模与计算药代动力学、药效学、ADME和QIVIVE建模相结合，计算机模拟是一种媒介学术界的长期关注。这将为创建MPS数字组合提供基础。后者是未来十年内进展的主要挑战。器官芯片系统的标准化设想在所有层面上，并沿着明确定义的标准化路线图。

MPS供应商行业目前专注于优化芯片设计和不断增长的标准化新器官模型组合。中期目标是提高自动化水平，并在MPS平台中实现新颖的读数。

来自学术界和供应商行业的优化MPS解决方案的持续流，与内部标准化流程相结合，将使最终用户能够在机制研究、主要药理学、疗效测试、计算药代动力学、药效学、以及ADME和QIVIVE模型用于内部决策。在未来十年中，MPS-因此，与监管机构的互动，以获得科学建议，预计将同时增加对关键安全性研究的关注。行业对投资MPS作为药物测试替代模型的强烈兴趣和承诺是显而易见的，不同公司的大量有针对性的投资强调了这一点，一个典型的例子是罗氏最近开设了自己的人类生物学研究所（IHB），该研究所致力于类器官、人类模型系统和转化生物工程的研究。

对于制药行业和医疗保健系统来说，有吸引力的长期目标通常也是基于生物MPS孪生技术的（非）临床治疗试验和实施个性化的治疗结果预测。

开发人员和最终用户之间需要就实现这一目标的需求和差距进行交流。

监管机构将继续通过监管科学增加对MPS的参与。预计在未来十年内，将加大对基于MPS的研究的科学建议的力度，并在IND申请中审查越来越多的基于MPS的数据集。然而，基于经验证的基于MPS的测定的新药的知情批准具有非常长期的监管前景。随后，最长期的监管目标是为基于MPS的检测制定ICH或OECD指南。

为今后几年制定了建议，以解决获得科学工具和资源的瓶颈问题（插文1），通过IMPSS和EUROoCS进一步改善社区沟通（插文2），并加快行动，以实现动态的MPS知情监管决策（插文3）。

8 展望

MPS有可能彻底改变基础研究、医疗保健和动物福利。未来五年的重点是增加生物复杂性，改进现有的和增加新的功能读数，并推进相应的芯片设计。有吸引力的短期发展机会在于以下领域：
1）开发系统，以解决尚未明确定义的领域（例如，神经科学和行为研究）。
2）模拟复杂的人类（病理）生理学（例如发育，代谢，免疫）和表征环境和药物暴露的长期，系统和发育健康影响。
3）跨物种转化（如肿瘤学、精神病学、眼科、老龄化、生殖健康）。
4）建立人类特异性（病理）生理学模型，用于评估动物研究中未充分建模的生物治疗，因为靶标，治疗机制和毒性通常是人类特异性的。

中期（5-10年）动态MPS的重点是复杂的人类疾病建模、人工智能辅助读数、CoU检定以及基于计算机模拟、机器学习和计算建模创建MPS数字组合。随着MPS技术在其生命周期的各个阶段越来越多地遇到人工智能平台，设想在所得到的体外和计算机模拟的人类模型之间的训练和反馈回路来推进该领域。

为了实现与下列需求有关的中期目标，需要适当改善基础设施，以提高该领域创新的速度和多样性：
1）来自不同人群（如种族、性别、发育年龄）的标准化原代细胞和干细胞的细胞库。
2）来自动物模型的细胞和组织库。
3）集中式和可互操作的数据库和分析工具。
4) 平台自动化，内置传感器，以捕获表型动态。
5) 用于计算机模拟和建模的临床前和临床培训和验证数据集。
6) 最终用户和监管机构之间的数据共享机制。

长期生物MPS组合方法（10年以上）的重点是它们与合成生物学的结合，创建个性化的MPS哨兵作为集成传感器，以及开发生物体芯片解决方案及其与AI辅助的MPS数字孪生方法的结合。将MPS用于早期产品开发的前景，例如，前负荷毒性测试作为研究毒理学（Beilmann et al，2019）或绿色毒理学（Maertens et al，2024）或对人类暴露体项目的讨论（Hartung，2023；Sillé et al，2024）代表了扩大MPS应用的进一步机会。

研讨会的参与者相信，生物和数字混合MPS组合方法，模拟人类（病理）生理学的真实的水平，是彻底改变人类基础研究，药物开发和个性化精准医疗的最终工具。这将使动态超生理MPS系统触手可及，不受phylo和胚胎发育的限制，并对两种新架构开放，如供体功能单元的人工组合，以及新的输入，如光遗传学或脑机接口。这种新的设计师MPS旨在创造新的人工功能，如肝脏分泌胰岛素，感受张力的肌肉细胞，或新的生物神经回路进行监测。这些方法可以为未来在人类生活内外的发现开辟前所未有的新机会满足学术好奇心。

人体仿生微生理系统（类有机体）
类器官串联芯片培养系统--- HUMIMIC

类器官是指在结构和功能上都类似来源器官或组织的模拟物，通过取特定器官的干细胞（iPS/ES），或者利用人的多能干细胞定向诱导分化，能获得微型的器官样的三维培养物，在体外模拟人体器官发育过程。

类器官芯片培养系统是一种微流控微生理系统平台，能够维持和培养微缩的类器官，模拟其各自的全尺寸对应器官的生物学功能和生物的主要特征，如生物流体流动，机械和电耦合，生理组织与流体、组织与组织的比例。

德国TissUse GmbH公司致力于建设"多器官芯片”技术平台，是全球技术领先的多器官串联芯片、人体芯片（人体仿生微生理系统）方案的供应商。

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体外人体系统有机体生物学的概念在12年前就被提出来，当时被称为“芯片上的人体human-on-a-chip”或“芯片上的身体body-on-a-chip”，从“多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip”发展而来，将多个类器官串联起来共培养。

微生理系统MPS成为体外在生物学上可接受的最小尺度模拟人体生理和形态的技术平台，因此，微生理系统能够以前所未有的精度为每个患者筛选出个性化治疗方案。与此同时，第一个人类类器官——干细胞衍生的复杂三维器官模型，可以在体外扩增和自我组织——已经证明，只要给人类干细胞提供相应诱导分化及生长环境，就可以在体外自我组装成人体类器官。这些早期的类器官可以精确地反映出人体中对应器官的一系列独特的生理状态和病理特征。我们现在把过去的“芯片上的人体human-on-a-chip”的概念发展成“类有机体Organismoid”的理论。首先，我们提出了“类有机体”的概念，即通过体外的自我组装的过程，模仿个体从卵细胞到性成熟的发生过程，培养出的——微小的、无思维、无情感的体外的人体等效物。微流控微生理系统（MPS）人体长期类器官培养；（或器官芯片）可以模拟人类生物学，因此，可以对器官的生理功能、器官串扰和药物的药理作用进行详细的时间研究。MPS努力的一个主要目标是概括疾病状态并研究药物治疗的效果。这些模型有可能改变药物发现，使新的药物靶点的有效研究和潜在鉴定，以及在生理学相关模型中对药物干预进行测试。最近的一些出版物表明，在开发相关的人体模型方面取得了相当大的进展，例如人体单器官肺芯片或肝脏芯片平台。肺等价物和肝脏等价物的疾病模型的进一步发展正在进行中。然而，人类全身性疾病的进展是通过破坏两个或多个器官的稳态串扰。为了模拟这种系统相互作用，一些微生理平台的目标是在不同的培养室中开发不同类器官的芯片上共培养，通过微流体通道相互连接。在多器官芯片（MOC）平台上成功建立了首个人体皮肤活检组织与三维（3D）人类肝脏球体的器官型稳态长期共培养。随后，建立基于moc的肝球体与人体三维肠道和神经元组织模型长期共培养，进行全身重复剂量物质测试。
 

---Marx Uwe
Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 
TissUse GmbH, Berlin, Germany
An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系统（MPS）（或器官芯片）是指长期培养人体类器官，可以模拟人类生物学，因此，可以对器官的生理功能、器官之间的交流和药物的独理作用进行研究。MPS的一个主要目标是构建疾病模型并研究药物治疗的效果。这些模型可以促进药物发现，新靶点的有效性研究和功能性鉴定，以及在生理学相关模型中对给药进行测试。最近的一些文献证明表明，科学界在开发相关的人体模型方面取得了相当大的进展，例如人体单器官肺芯片或肝脏芯片。肺类器官和肝脏类器官的疾病模型的正在进一步发展中。然而，人类全身性疾病的发生通常是通过两个或多个器官的稳态交流通讯被破坏。为了模拟这种多器官相互作用的系统性，很多微生理平台开发了不同类器官在芯片上的共培养，并且通过微流体通道相互连接。在多器官串联芯片（MOC）平台上成功建立了首个人体皮肤活检组织与三维（3D）人类肝脏类器官的稳态长期共培养。随后，也建立基于MOC的肝脏类器官、肠道类器官和神经元（脑类器官）长期共培养，进行全身重复剂量物质测试。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统包括控制单元和芯片，控制单元能够模拟人体内生理环境，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数，芯片有不同的微流道设计，针对不同的器官可以单独设置提供相应的培养条件，提供精准的培养和分化环境。可提供不同类器官的串联共培养方案，避免单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官相互通讯交流的不足。通过类器官模拟人类器官组织的生理发育过程，应用于疾病模型、肿瘤发生、以及药物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的评估，旨在减少和取代实验室动物测试，简化人体临床试验。

德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统是通过控制单元来控制微流体环境中的复杂条件，包括物理因素，如温度（如37°C）、pH值、氧气和湿度的供应和控制；包括仿生机械学因素，例如：血液或尿液的流动，空气在肺中的循环，胆汁或胰液的流动，血液和淋巴管的剪切应力，骨骼和软骨的压力，皮肤的压力、肺或胃的外壁，肠的蠕动运动，肌肉收缩等等；包括括神经元和心脏组织的电信号。通过电生理配件实现了在体内模拟组织特异性机电-生化信号的必要功能，能够为肺、骨和软骨提供扩张和压缩力，以及用于肌肉，心脏，脑的电刺激和电信号监测。

德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统通过一个自动化设备来控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能够在每个芯片的两个微流道连接的培养室中培养两个不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每个微流道中产生生理脉动液体循环流动。培养室可以灵活地装载任何类型的器官，包括基于transwell的培养小室。芯片的底部是光学透明的玻璃，可以实现实时成像。

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类器官串联芯片培养仪—HUMIMIC；灌流式细胞组织类器官代谢分析仪—IMOLA；光片显微镜—LSM-200；
蛋白稳定性分析仪—PSA-16；单分子质量光度系统—TwoMP；超高速视频级原子力显微镜—HS-AFM；微流控扩散测量仪—Fluidity One-M；
电荷光度测量系统—illumionONE；全自动半导体式细胞计数仪—SOL COUNT；农药残留定量检测仪—BST-100；台式原子力显微镜—ACST-AFM；微纳加工点印仪—NLP2000DPN5000；