胃抑制肽受体GIPR在肥胖症与糖尿病治疗中的应用及相关实验介绍
2025-03-26 来源: 点击次数:396胃抑制肽受体（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）属于G蛋白偶联受体，在脂肪生成、胰岛β细胞增殖和胰岛素释放等方面发挥重要作用，与2型糖尿病、肥胖症和神经退行性疾病相关，对维持正常的代谢状态至关重要。大量研究数据显示，GIPR有潜力成为治疗肥胖症和糖尿病的关键靶点。
GIPR结构与功能
人的GIPR为G蛋白偶联受体，由466个氨基酸组成，该受体包含一个大的胞外N端结构域，参与配体识别和结合，其核心部分由七个跨膜α-螺旋（TM1-TM7）构成，参与信号转导。
GIPR在胰腺细胞、胃、小肠、肾上腺皮质、脂肪组织、心脏、骨骼、垂体、肺和脾脏等组织均有表达，其中胰腺β细胞表达最高。它通过激活G蛋白，提升细胞内cAMP和Ca2+水平，并通过PI3K、PAK、PKB等信号通路调控下游基因的表达。下图为β细胞中GIPR受体被激活时产生的信号通路。
GIPR结构与功能
人的GIPR为G蛋白偶联受体，由466个氨基酸组成，该受体包含一个大的胞外N端结构域，参与配体识别和结合，其核心部分由七个跨膜α-螺旋（TM1-TM7）构成，参与信号转导。
GIPR在胰腺细胞、胃、小肠、肾上腺皮质、脂肪组织、心脏、骨骼、垂体、肺和脾脏等组织均有表达，其中胰腺β细胞表达最高。它通过激活G蛋白，提升细胞内cAMP和Ca2+水平，并通过PI3K、PAK、PKB等信号通路调控下游基因的表达。下图为β细胞中GIPR受体被激活时产生的信号通路。
GIPR的内源性配体是GIP，GIP激活GIPR后，可调节餐后血糖浓度。在高血糖时，GIP促进胰岛β细胞分泌胰岛素；在低血糖时，刺激胰岛α细胞释放胰高血糖素，从而维持血糖稳态。（如下图所示）
当人体摄入食物后，GIPR信号能够促进胰岛素分泌，从而降低血糖水平。同时，GIPR还影响脂肪细胞的储存和代谢，以及肝脏中的葡萄糖合成和释放。大量研究表明，GIPR在调控胰岛素分泌、血糖和脂肪代谢方面发挥着重要作用，对于维持正常的代谢状态至关重要。下图为GIPR分别与激动剂、拮抗剂结合后身体产生的变化。
GIPR在疾病中作用
GIPR与GLP-1R相似，在控制食欲和体重方面具有潜在作用，它能够减少食欲，从而帮助糖尿病患者减轻体重并控制血糖水平，有望在控制肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生和发展中发挥关键作用，是一个非常重要的治疗靶点。
GIPR相关药物研发
GIPR靶向治疗作为代谢性疾病领域的新型治疗策略，在2型糖尿病和肥胖症等疾病的治疗中展现出潜在应用价值。现阶段针对该受体的药物研发已形成多元化技术路线，主要包括小分子化药，合成多肽，融合蛋白，抗体，双特异性抗体等。
Tirzepatide：
Tirzepatide作为GIPR和GLP-1R的双重激动剂，于2022年获得美国FDA批准上市。该药物通过激活胰岛β细胞表面的GLP-1R和GIPR，有效促进胰岛素的合成与分泌。它与天然GIP类似，结合GIPR受体，作为完全激动剂通过Gs/cAMP和β-arrestin通路发出信号。Tirzpeatide 还通过GIPR刺激α细胞分泌胰高血糖素。具体如下图所示。
Retatrutide：
Retatrutide是由礼来公司研发的一种新型药物，为GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂。一项Retatrutide II期研究发现，治疗48周后，Retatrutide各剂量组受试者体重均明显降低，其中12mg Retatrutide组在24周治疗后体重降低17.5%，48周时减重幅度更是达到24.2%。
GMA-106：
GMA-106是鸿运华宁开发的一种双特异性抗体，靶向GIPR和GLP-1R，通过调节这两条通路来减少食欲和脂肪积累。由于半衰期延长，GMA-106可能提供更灵活的给药方案（每周或每月），提高患者依从性。在临床前研究中，GMA-106在减少体重和体脂方面表现突出，有望成为治疗肥胖、非酒精性脂肪肝（NASH）和2型糖尿病（T2DM）的有效药物。
当前，GIPR在糖代谢和脂肪代谢中起重要作用，可能在糖尿病、肥胖、心血管疾病、代谢综合征等多个领域具有广泛应用前景，此外还对神经内分泌肿瘤有潜在治疗作用。总之，GIPR是一个值得关注的靶点，未来还将有更多的GIPR相关药物涌现。
格宁生物相关实验
GIPR: β-Arrestin/Gs cAMP/Reporter gene/ Internalization Assay检测
参考文献
- El K, Gray SM, Capozzi ME, Knuth ER, Jin E, Svendsen B, Clifford A, Brown JL, Encisco SE, Chazotte BM, Sloop KW, Nunez DJ, Merrins MJ, D'Alessio DA, Campbell JE. GIP mediates the incretin effect and glucose tolerance by dual actions on α cells and β cells. Sci Adv. 2021 Mar 12;7(11):eabf1948. doi: 10.1126/sciadv.abf1948. PMID: 33712466; PMCID: PMC7954443.
- Yu X , Chen S , Funcke J B ,et al.The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice[J].Cell Metabolism, 2025, 37(1):187-204.e7.DOI:10.1016/j.cmet.2024.11.003.
- Smit FX, van der Velden WJC, Kizilkaya HS, Nørskov A, Lückmann M, Hansen TN, Sparre-Ulrich AH, Qvotrup K, Frimurer TM, Rosenkilde MM. Investigating GIPR (ant)agonism: A structural analysis of GIP and its receptor. Structure. 2021 Jul 1;29(7):679-693.e6. doi: 10.1016/j.str.2021.04.001. Epub 2021 Apr 22. PMID: 33891864.
- Mayendraraj A, Rosenkilde MM, Gasbjerg LS. GLP-1 and GIP receptor signaling in beta cells - A review of receptor interactions and co-stimulation. Peptides. 2022 May;151:170749. doi: 10.1016/j.peptides.2022.170749. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35065096.
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