来源：基因爱蛋白

TROP2蛋白全称为滋养层细胞表面抗原 2（Trophoblast Cell Surface Antigen 2），也被称为 CD138，于 1981研究人滋养层细胞及子宫绒毛膜癌细胞时，由于 TROP2 在这些细胞中表达较高而被首次发现，因此也被命名为 “滋养层细胞表面抗原 2”。

TROP2并非传统意义上的肿瘤突变基因，它在肿瘤细胞中主要是高表达，很少以突变形式存在，在正常组织中表达量很低，肿瘤发生的起始阶段，TROP2的表达会显著上调，当肿瘤进展到侵袭阶段时，TROP2的表达在许多肿瘤中，显著上调，激活一系列与细胞增殖、侵袭和转移相关的信号通路，使细胞更容易突破基底膜等屏障，向周围组织浸润。

TROP2的编码基因是TACSTD2（Tumor - associated calcium signal transducer 2）。EpCAM也称TROP1，编码基因是TACSTD1。TROP2和EpCAM同属于跨膜糖蛋白家族。TROP2 和EPCAM的氨基酸序列同源性约为 48%-49%，相似性约为 67%-78%。在进化时间线上，推测Trop2 基因是由 Epcam基因经过反转录转座事件后产生。

1、TROP2
和EPCAM一样，TROP2 是一种单次跨膜的表面糖蛋白，由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾部组成。

胞外结构域
组成：由氨基酸序列中的27-274位氨基酸组成。该区域含有4个潜在的N-连接糖基化位点，分别位于33、120、168和208号氨基酸上，这些糖基化修饰可能对蛋白的稳定性、折叠和细胞间相互作用具有重要作用。
功能：作为细胞表面的识别位点，可能参与细胞间的相互作用以及与细胞外配体的结合，尽管目前尚未明确其特异性配体，但推测它在介导细胞与细胞外环境的信息交流方面发挥着重要作用。

跨膜结构域
组成：由275-297位氨基酸组成，是一段疏水性的氨基酸序列，形成一个单向跨膜螺旋结构，将TROP2蛋白固定在细胞膜上。
功能：主要起到将胞外结构域和胞内结构域连接起来的作用，同时也是蛋白质在细胞膜上定位的关键区域，有助于维持TROP2蛋白在细胞膜上的方向，使得胞外信号能够通过跨膜结构域传递到胞内。

胞内结构域
组成：由298-323位氨基酸组成，又称胞质尾区。其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合序列，还包含保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点，其中303位丝氨酸残基在蛋白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，对TROP2依赖性信号传导至关重要。

功能：当TROP2蛋白的胞内尾部丝氨酸残基（S303）被磷酸化后，PIP2会水解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3与内质网表面的IP3受体相互作用，促进内质网中储存钙离子的释放，激活丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK），从而促进细胞周期进程。DAG则通过激活PKC，反馈调节TROP2磷酸化。

目前并无研究明确表明TROP2在细胞区域有明确的配体，但其与一些细胞外蛋白相互作用，间接影响细胞功能或信号传导，如CLAUDIN家族蛋白，IGF-1R，纤连蛋白等。

2、信号通路
TROP2关联的信号通路约有6个。其关联的功能包括细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进侵袭和转移。
1.PKC-PIP2-IP3-Ca²⁺-MAPK信号通路：蛋白激酶C（PKC）磷酸化TROP2胞质尾部的S303位点，促使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解为二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。IP3与内质网受体结合，释放Ca²⁺，升高细胞内钙离子浓度。Ca²⁺通过抑制p16表达、增强ERK1/2磷酸化，提升AP-1活性，增加细胞周期蛋白D1/E和CDKs的表达，促进细胞增殖。同时，TROP2刺激MAPK信号通路抑制E-钙黏蛋白表达。此外，DAG通过正反馈激活更多PKC，增加TROP2磷酸化，刺激Raf通路和NF-κB。
2.TACE-γ-分泌酶-PS-1/2-ICD-β-catenin信号通路：肿瘤坏死因子-α转换酶（TACE）、γ-分泌酶以及早老素1/2（PS-1/2）将TROP2水解为TROP2胞内结构域（ICD）。TROP2胞外结构域（ECD）脱落后，TROP2-ICD与β-连环蛋白在细胞核内共定位，诱导下游细胞周期蛋白D1和原癌基因c-myc表达上调，促进细胞增殖。
3.Trop2-p42/p44-Ki-67-bcl-2/bax-转录因子信号通路：TROP2过表达使p42和p44磷酸化水平升高，Ki-67水平升高。TROP2通过上调B细胞淋巴瘤/白血病-2（bcl-2）、下调bcl-2相关X蛋白（bax）抑制细胞凋亡。同时，TROP2上调转录因子NF-κB和c-Jun，下调环磷腺苷效应元件结合蛋白1（CREB1）、信号转导和转录激活因子1（STAT1）和信号转导和转录激活因子3（STAT3），还参与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3（JAK2/STAT3）信号通路。
4.Trop2-RACK1-整合素-激酶-Rac1信号通路：TROP2促进蛋白激酶C受体1（RACK1）在细胞膜聚集，与整合素β1和踝蛋白相互作用，促使整合素α5β1/踝蛋白复合物定位到细胞前缘，远离黏着斑。同时，TROP2增加黏着斑激酶（FAK）、Src激酶和p21激活激酶4（PAK4）的磷酸化水平，降低Ras相关C3肉毒素底物1（Rac1）-三磷酸鸟苷（GTP）的水平，促进细胞侵袭。
5.Trop2-claudin信号通路：TROP2直接与跨膜蛋白紧密连接蛋白1（claudin1）和紧密连接蛋白7（claudin7）结合。TROP2丝氨酸322磷酸化导致紧密连接蛋白重新定位，促使肿瘤细胞迁移。
6.Trop2-NRG1/IGF-1-ErbB3/IGF-1R信号通路：TROP2分别与神经调节蛋白1（NRG1）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）相互作用，抑制表皮生长因子受体3（ErbB3）和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号通路，发挥肿瘤抑制作用。

3、癌症与药物
Trop-2在各种人类上皮细胞癌症中高度表达，包括乳腺癌（80%，三阴性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鳞癌75%，高级别神经内分泌肿瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宫颈癌（88.7%）、子宫内膜癌（71.8%）、结直肠癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲状腺癌（82.5%），口腔鳞状细胞癌（58%）等。

1）Trop-2与肿瘤预后
乳腺癌患者中，Trop2突变患者具有较差的DFS，Trop2高表达患者具有较差的RFS。

TROP2过表达在多种癌症生存获益较差，图中红色为TROP2高表达病人分组，统计数据包括总生存期（OS），无进展生存期（DFS）。

2）药物开发
以TROP2为靶点的药物开发目前主要集中在乳腺癌和肺癌，其中TROP2约在88%的三阴性乳腺癌患者（TNBC）中高表达，约占全部肺癌患者的85%，NSCLC患者的64-75%。药物的开发形式以ADC药物为主，占比高达56%。其他包括单抗，双抗/三抗，细胞疗法，核药物及其他疗法。

目前已经上市的TROP2药物均为ADC药物，2个。Sacituzumab govitecan - hziy是美国 Immunomedics 公司开发，于2020年美国上市，后被吉利德收购，用于治疗既往接受过 2 种及以上系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，以及既往接受过含铂化疗和 PD - 1/PD - L1 抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，2023年，FDA增批了其用于HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者的治疗。


Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物（ADC），由靶向 TROP-2 抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。Sacituzumab负责定位到TROP2高表达的细胞，SN-38拓扑异构酶 I 相互作用并防止拓扑异酶 I 诱导的单链断裂的再连接，由此产生的 DNA 损伤导致细胞凋亡和细胞死亡。

伊立替康是一种常见的化疗药物，属于拓扑异构酶 I 抑制剂，用于结直肠癌、肺癌等多种癌症的治疗，在体内被羧酸酯酶（CES）、或在肝脏中经过多种步骤被代谢成有活性的成分SN-38。SN-38也是许多ADC药物的细胞毒素。

芦康沙妥珠单抗是由科伦博泰开发，2024年11月国内上市，用于用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，2025年3月，NMPA批准其用于EGFR TKI抑制剂和铂类药物治疗后的进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

芦康沙妥珠单抗（SKB264），也是一种抗体偶联药物，由重组抗 TROP2 人源化单克隆抗体，含嘧啶接头的碳酸酯连接子，拓扑异构酶 I 抑制剂 KL610023三部分组成，细胞毒素部分可诱导肿瘤细胞DNA损伤，进而导致细胞周期阻滞及细胞凋亡。

另有Dato - DXd（DS - 1062）（第一三共），SHR - A1921（恒瑞医药）等TROP2药物处于临床实验中。

参考资料：
Trop2: From Development to Disease, Development Dynamics, 2015
Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Development Research, 2020
Trop2-targeted therapy in breast cancer, Biomarker Research
Identification of biomarker associated with Trop2 in breast cancer: implication for targeted therapy, Discover Oncology, 2024