合成生物学之底盘细胞改造对产品开发的促进作用及优势
2025-04-10 来源:本站 点击次数:247
近年来，合成生物学正以前所未有的速度改变着生物制造领域。作为生命科学与工程技术交叉的前沿学科，它通过对生物系统的精准设计和优化，使微生物、植物细胞和动物细胞能够高效合成目标化合物，涵盖医药、农业、化学、能源、食品等多个领域。
合成生物学应用方向
合成生物学如何赋能生物制造？
合成生物学将生物制造从“自然发现”推向“按需设计”。科学家们通过合成生物学“设计-构建-测试-学习（D-B-T-L）”循环不断优化底盘细胞，使其成为高效的“生物工厂”，生产诸如医药蛋白、工业酶、食品添加剂、生物材料等各类产品。DNA测序、合成、编辑技术的巨大进步推动了“设计”和“构建”阶段的发展，加速了合成生物学生物平台的建立和可研产品的推出，后道的发酵纯化环节也经历了历次更迭，向着高产、高纯且品质稳定的方向发展。
合成生物学产品开发路线
然而，在实验室成功的技术并不总能顺利转化为产业化应用，这一过程往往面临诸多挑战。如何提高生产效率、降低制造成本、提升产品质量，成为全球合成生物学企业竞相突破的关键。
生物制造产业化落地面临的挑战？
生物制造以底盘菌种为“芯片”，通过菌种设计构建、细胞规模化培养、产物分离提取等过程，生产各种生物产品。尽管合成生物学具备巨大的应用潜力，但要真正实现工程菌株的构建及大规模商业化，还需克服以下关键难题：
底盘细胞优化如何促进产品开发？
通过基因编辑、基因工程和代谢工程手段，科学家们可以优化微生物底盘菌种，使其具备高效合成、稳定表达、耐受复杂环境等特性，从而实现更高效的生物制造。
》增强蛋白表达能力：通过改造启动子、优化密码子使用、增加目的基因拷贝数，提高目标蛋白的表达水平，确保高产量。
》减少蛋白降解：敲除或抑制底盘菌种内源性蛋白酶基因，减少对目标蛋白的降解，提高目标蛋白的稳定性和纯度。
》优化代谢通路：调整碳代谢、氮代谢及其他辅助代谢路径，使细胞能量和前体物质更加集中用于目标蛋白合成，提高代谢效率。
》提升菌株耐受性：增强菌株对高密度培养条件的适应能力，提高其对外源蛋白表达负担的耐受性，延长细胞生长期。
》提高发酵效率：优化培养基配方，调控关键代谢酶的活性，缩短发酵周期，降低生产成本，使产业化更具经济可行性。
合成生物学产品开发
在开发过程中，经历了从菌株构建、基因编辑、菌株筛选、发酵工艺优化等多个关键阶段。利用高效的基因编辑手段，敲除底盘菌株（毕赤酵母）内源蛋白酶基因并实现目的基因的高拷贝整合，显著提高了重组蛋白的产量，并降低了目标蛋白的降解风险。
在众多底盘菌种中，毕赤酵母（Pichia pastoris）因其独特的生物学特性，成为生物制造领域极具潜力的表达系统。毕赤酵母属于真核生物，其蛋白质翻译后修饰和折叠机制与哺乳动物细胞相似，有助于表达出具有生物活性的重组胶原蛋白。此外，重组胶原蛋白在毕赤酵母中的表达可通过共表达脯氨酸-羟化酶，使其羟基化程度更接近天然胶原蛋白，从而提高其生物活性。随着发酵工艺的不断优化，重组胶原蛋白的产量显著提高，具备工业化生产前景。
Reference：
陈国强,吴赴清,郑爽,丁军,盛君婷.我国生物制造底盘菌种现状、问题及对策[J].中国科学院院刊,2025,40(1):2-13.
CHEN Guo-Qiang,WU Fuqing,ZHENG Shuang,DING Jun,SHENG Junting.Current status and applications of microbial chassis strains for Chinese biomanufacturing industry[J].Bulletin of Chinese Academy of Sciences,2025,40(1):2-13.
Xiaolei Guo, Yuan Ma, Hang Wang, Hongping Yin, Xinli Shi, Yiqin Chen, Guobiao Gao, Lei Sun, Jiadao Wang*, Yunbing Wang*, Daidi Fan*, Status and developmental trends in recombinant collagen preparation technology, Regenerative Biomaterials, Volume 11, 2024, rbad106, https://doi.org/10.1093/rb/rbad106
Yan J, Yin S, Chen Y, et al. Expression, optimization and biological activity analysis of recombinant type III collagen in Komagataella phaffii[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024: 138243.
合成生物学应用方向
合成生物学如何赋能生物制造？
合成生物学将生物制造从“自然发现”推向“按需设计”。科学家们通过合成生物学“设计-构建-测试-学习（D-B-T-L）”循环不断优化底盘细胞，使其成为高效的“生物工厂”，生产诸如医药蛋白、工业酶、食品添加剂、生物材料等各类产品。DNA测序、合成、编辑技术的巨大进步推动了“设计”和“构建”阶段的发展，加速了合成生物学生物平台的建立和可研产品的推出，后道的发酵纯化环节也经历了历次更迭，向着高产、高纯且品质稳定的方向发展。
合成生物学产品开发路线
然而，在实验室成功的技术并不总能顺利转化为产业化应用，这一过程往往面临诸多挑战。如何提高生产效率、降低制造成本、提升产品质量，成为全球合成生物学企业竞相突破的关键。
生物制造产业化落地面临的挑战？
生物制造以底盘菌种为“芯片”，通过菌种设计构建、细胞规模化培养、产物分离提取等过程，生产各种生物产品。尽管合成生物学具备巨大的应用潜力，但要真正实现工程菌株的构建及大规模商业化，还需克服以下关键难题：
- 底盘菌种性能受限：传统表达系统（如大肠杆菌、酵母）在外源蛋白表达、代谢负担、耐受性等方面存在诸多不足，导致蛋白降解、产量低、表达不稳定。
- 代谢工程优化难度大：代谢通路的构建涉及多个基因元件，需要精准调控代谢流量，避免副产物积累，影响目标化合物的合成效率。
- 规模化生产挑战：实验室阶段的菌株往往难以适应工业化生产环境，放大生产可能导致生长停滞、产量下降、发酵成本增加。
- 市场准入和法规限制：医药、食品等领域的生物产品需经过严格的安全性、有效性评估，认证流程长，增加了市场准入的难度。
底盘细胞优化如何促进产品开发？
通过基因编辑、基因工程和代谢工程手段，科学家们可以优化微生物底盘菌种，使其具备高效合成、稳定表达、耐受复杂环境等特性，从而实现更高效的生物制造。
》增强蛋白表达能力：通过改造启动子、优化密码子使用、增加目的基因拷贝数，提高目标蛋白的表达水平，确保高产量。
》减少蛋白降解：敲除或抑制底盘菌种内源性蛋白酶基因，减少对目标蛋白的降解，提高目标蛋白的稳定性和纯度。
》优化代谢通路：调整碳代谢、氮代谢及其他辅助代谢路径，使细胞能量和前体物质更加集中用于目标蛋白合成，提高代谢效率。
》提升菌株耐受性：增强菌株对高密度培养条件的适应能力，提高其对外源蛋白表达负担的耐受性，延长细胞生长期。
》提高发酵效率：优化培养基配方，调控关键代谢酶的活性，缩短发酵周期，降低生产成本，使产业化更具经济可行性。
合成生物学产品开发
- 重组人源化III型胶原蛋白表达酵母菌株（SynKpⅡ-hCol Ⅲ）
- 重组人源化I型胶原蛋白表达酵母菌株（SynKpⅡ-hColⅠ）
- 重组人源纤连蛋白表达酵母菌株（SynKpⅡ-hFN）
- 重组人血清白蛋白表达酵母菌株（SynKpⅡ-hHSA）
在开发过程中，经历了从菌株构建、基因编辑、菌株筛选、发酵工艺优化等多个关键阶段。利用高效的基因编辑手段，敲除底盘菌株（毕赤酵母）内源蛋白酶基因并实现目的基因的高拷贝整合，显著提高了重组蛋白的产量，并降低了目标蛋白的降解风险。
在众多底盘菌种中，毕赤酵母（Pichia pastoris）因其独特的生物学特性，成为生物制造领域极具潜力的表达系统。毕赤酵母属于真核生物，其蛋白质翻译后修饰和折叠机制与哺乳动物细胞相似，有助于表达出具有生物活性的重组胶原蛋白。此外，重组胶原蛋白在毕赤酵母中的表达可通过共表达脯氨酸-羟化酶，使其羟基化程度更接近天然胶原蛋白，从而提高其生物活性。随着发酵工艺的不断优化，重组胶原蛋白的产量显著提高，具备工业化生产前景。
Reference：
陈国强,吴赴清,郑爽,丁军,盛君婷.我国生物制造底盘菌种现状、问题及对策[J].中国科学院院刊,2025,40(1):2-13.
CHEN Guo-Qiang,WU Fuqing,ZHENG Shuang,DING Jun,SHENG Junting.Current status and applications of microbial chassis strains for Chinese biomanufacturing industry[J].Bulletin of Chinese Academy of Sciences,2025,40(1):2-13.
Xiaolei Guo, Yuan Ma, Hang Wang, Hongping Yin, Xinli Shi, Yiqin Chen, Guobiao Gao, Lei Sun, Jiadao Wang*, Yunbing Wang*, Daidi Fan*, Status and developmental trends in recombinant collagen preparation technology, Regenerative Biomaterials, Volume 11, 2024, rbad106, https://doi.org/10.1093/rb/rbad106
Yan J, Yin S, Chen Y, et al. Expression, optimization and biological activity analysis of recombinant type III collagen in Komagataella phaffii[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024: 138243.
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