DSP空间组学助力揭秘食管鳞状细胞癌(ESCC)生态演变空间分子图谱
2026-03-16 来源:本站 点击次数:49近期，河北医科大学第四医院科研团队于国际权威期刊《Cell Reports Medicine》发表了一项突破性研究成果。该团队借助Nanostring GeoMx空间组学（Digital Spatial Profiling，简称DSP）技术（点击），对食管鳞状细胞癌（ESCC）组织样本展开空间转录组分析，成功绘制出涵盖从正常上皮、癌前病变，到浸润性癌以及转移灶的ESCC全周期空间分子图谱。
这一成果不仅揭示了肿瘤微环境（TME）在疾病发展进程中的动态重塑特性，还精准定位了一个在晚期特异性激活的关键驱动基因——OGT，为食管癌的早期预警和晚期精准治疗提供了全新的理论支撑与潜在靶点。
鉴于ESCC组织具有显著的异质性，研究团队选用了Nanostring GeoMx DSP平台开展研究。该技术的一大优势在于，能在保留组织形态学背景的基础上，利用荧光标记抗体，精准选取特定的感兴趣区域（Region of Interest，简称ROI）进行全转录组测序。
此次研究共纳入18例患者的32个样本，这些样本涵盖了正常组织、癌前病变（ESPL）、原发灶（非转移/转移）以及淋巴结转移灶等ESCC发展的关键阶段。在病理医师的专业指导下，研究团队对肿瘤上皮区、免疫富集区及基质区进行了精准圈选，从而获得了带有明确空间注释的转录组数据。这一方法在保留组织结构信息的同时，实现了对不同病变阶段分子特征的定量比较。
1、癌前病变阶段：分化异常与早期免疫应答
研究发现，ESCC起始阶段的核心分子事件是表皮发育通路与角质形成细胞分化通路的协同失调。在癌前病变组织中，胚胎样基因出现异常激活，进而引发角质形成细胞去分化。与此同时，免疫细胞浸润出现失衡现象，具体表现为B细胞浸润数量增多，而T细胞浸润数量减少，形成了一种有利于肿瘤发生的“免疫失衡微环境”，为癌变的启动创造了前提条件。
2、浸润进展期：免疫抑制微环境悄然成型
当病变逐步发展至浸润性癌阶段，肿瘤微环境发生了显著变化。研究结果表明，CD8+ T细胞和CD4+ T细胞在肿瘤区域的浸润数量相对减少，而具备免疫抑制特性的巨噬细胞以及特定中性粒细胞亚群的比例却有所上升。通过空间共定位分析进一步发现，原本发挥重要免疫功能的三级淋巴结构（TLS）逐渐出现功能失调，其招募效应T细胞的能力明显减弱，肿瘤细胞周围慢慢构筑起一道免疫抑制屏障，使得肿瘤细胞能够在相对“安全”的环境中继续生长和扩散。
3、晚期转移阶段：PI3K/AKT通路激活与OGT的关键角色
在晚期以及发生转移的病灶中，与细胞促生存和增殖密切相关的PI3K/AKT信号通路持续处于高度激活状态。研究团队通过对差异表达基因进行筛选，并结合临床预后情况展开关联分析，发现OGT基因在晚期肿瘤细胞中呈现出特异性高表达的特征，而且其表达水平与患者的不良预后情况呈现出正相关关系，这意味着OGT基因在晚期食管癌的发展过程中可能扮演着重要角色。
三、机制验证与功能研究：揭开OGT的神秘面纱
为了深入探究OGT在食管癌进展过程中的具体功能，研究团队开展了一系列体外和体内实验。
（1）表型影响：在食管癌细胞系中，当降低OGT的表达水平时，细胞的迁移和侵袭能力会受到显著抑制，在小鼠模型中，肺转移结节的数量也明显减少；相反，如果过表达OGT，则会呈现出促进癌症发展的效应，细胞的迁移和侵袭能力增强，小鼠模型中的肺转移结节数量增多。
（2）分子机制：实验证实，OGT能够通过催化蛋白质进行O - GlcNAc糖基化修饰，增强AKT蛋白的磷酸化水平，进而激活下游信号通路，推动细胞周期进程并抑制细胞凋亡，为肿瘤细胞的生长和扩散提供有利条件。
（3）空间关联：结合DSP数据分析发现，OGT高表达的区域往往伴随着免疫活性信号的降低，这提示OGT可能通过代谢重编程的方式参与到免疫抑制微环境的维持过程中，为肿瘤细胞逃避机体免疫监视创造条件。
四、科学意义与应用前景：开辟食管癌研究新路径该研究借助DSP空间转录组技术，客观且全面地展示了食管癌从癌前病变到发生转移过程中微环境的空间演化轨迹。
研究不仅清晰地明确了不同发展阶段的分子特征，还通过功能实验有力地验证了OGT作为晚期食管癌关键驱动因子的潜在价值。研究团队指出，OGT有望成为评估食管癌进展风险的新型生物标志物，为临床诊断和预后判断提供重要依据。针对OGT及其下游通路制定干预策略，或许能够为晚期食管癌患者带来新的治疗希望和思路。
此外，该研究也充分展示了DSP技术在解析复杂肿瘤生态系统方面的独特优势，它无需依赖单细胞解离，就能够实现对特定组织区域的高通量分子表征，为肿瘤研究提供了新的技术手段和方法。
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原文点击：《Cell Reports Medicine》刊载：以DSP空间组学揭秘ESCC生态演变