泌尿系统疾病的关键治疗靶点之V2R的介绍及相关实验
2025-04-15 来源:本站 点击次数:258精氨酸血管升压素2受体（Arginine vasopressin receptor 2，V2R）属于A类G蛋白偶联受体（GPCR），主要在肾集合管的主要细胞中表达，参与调节肾脏对水的重吸收。近年来，随着研究深入，V2R在多系统中的重要作用逐渐被揭示。V2R不仅在调节肾脏的水盐平衡中发挥着关键作用，还广泛参与循环、内分泌、 免疫和神经系统等多个生理过程的调控。因此，V2R被视为治疗泌尿系统疾病、心血管疾病等多种疾病的潜在靶点。
V2R信号通路
人类V2R是一种经典的GPCR，由X染色体上的AVPR2基因编码，含371个氨基酸残基。V2R的配体为精氨酸血管升压素(arginine vasopressin, AVP)，也称抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)。
AVP-V2R信号可以在机体血浆渗透压升高、细胞外液容量降低等情况下迅速响应，通过调节肾脏对水的重吸收及尿液浓缩过程，在维持机体内环境的稳定过程中发挥核心作用。
在正常情况下，AVP与V2R结合，促进水通道蛋白2 (aquaporin 2, AQP2)向膜转位，增加集合管对小管液水分的重吸收，从而降低血浆渗透压并反馈性抑制AVP的合成与释放。
V2R通过经典信号通路Gs-cAMP-PKA调节AQP2的转运与转录，还通过β-arrestin与ERK2形成稳定复合物，增强ERK2的自身磷酸化和对下游底物的磷酸化，Gs与β-arrestin各自介导的信号通路之间还存在相互抑制，这些信号通路对维持机体的水平衡具有重要意义。下图A为V2R信号通路示意图。
V2R信号通路
人类V2R是一种经典的GPCR，由X染色体上的AVPR2基因编码，含371个氨基酸残基。V2R的配体为精氨酸血管升压素(arginine vasopressin, AVP)，也称抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)。
AVP-V2R信号可以在机体血浆渗透压升高、细胞外液容量降低等情况下迅速响应，通过调节肾脏对水的重吸收及尿液浓缩过程，在维持机体内环境的稳定过程中发挥核心作用。
在正常情况下，AVP与V2R结合，促进水通道蛋白2 (aquaporin 2, AQP2)向膜转位，增加集合管对小管液水分的重吸收，从而降低血浆渗透压并反馈性抑制AVP的合成与释放。
V2R通过经典信号通路Gs-cAMP-PKA调节AQP2的转运与转录，还通过β-arrestin与ERK2形成稳定复合物，增强ERK2的自身磷酸化和对下游底物的磷酸化，Gs与β-arrestin各自介导的信号通路之间还存在相互抑制，这些信号通路对维持机体的水平衡具有重要意义。下图A为V2R信号通路示意图。
A：AVP激活V2R后，Gs-cAMP-PKA和β-arrestin-Raf-MEK-ERK信号通路参与调节肾脏的水盐代谢。
B：AVPR2基因突变导致V2R功能丧失，导致水通道蛋白2（AQP2）对水的重吸收受损、AVP抵抗。
C：AVPR2基因突变也可能导致V2R功能异常上调，从而增强AQP2对水重吸收并引起肾性抗利尿不适当综合征（NSIAD）。
V2R的生理功能
V2R在肾脏的主要功能是调节水和离子的转运，影响血浆渗透压和细胞外液容量。研究表明，V2R激动剂对抗利尿的效果存在性别差异。在治疗成人夜尿症时，女性在减少夜尿次数和改善睡眠方面效果更为显著，可能是因为女性肾脏中V2R表达较多，使其对AVP更敏感。
在心血管中，AVP通常通过激活血管平滑肌中的V1aR引起血管收缩和升高血压。但研究发现，血管内皮细胞中的V2R激活可促进一氧化氮释放，舒张血管，部分拮抗V1aR的作用。此外，V2R还可增加血液中血友病因子、凝血因子VIII和组织纤溶酶原激活物的水平，具有促凝作用。
尽管V2R在中枢神经系统中的分布低于V1aR和V1bR，但研究发现V2R激动剂能调节神经元兴奋性和突触传递，对情绪稳定、认知功能和行为表现至关重要。
V2R在脑发育过程中动态变化，早期主要分布于大脑皮层、海马、脉络丛和小脑颗粒层；后期在大脑皮层和海马中的表达减少或消失，但在脉络丛和小脑颗粒层仍强烈表达，意味着V2R可能在神经发育、血脑屏障维持和小脑功能中发挥重要作用。
V2R在其他器官中的作用逐渐被揭示。已知V2R在肺血管内皮细胞和平滑肌细胞中发挥作用，参与肺血管收缩和重构；在胰腺中，V2R的表达与胰岛素释放和能量代谢相关；在胃肠道中，V2R可能影响蠕动和水电解质吸收与排泄。此外，V2R在成骨细胞和破骨细胞中表达，激活V2R促进破骨细胞生成，拮抗V2R可增加成骨细胞生成，促进骨骼生长。
V2R相关药物
V2R参与多系统疾病的调控及相关靶向治疗：
V2R在人体多个系统中发挥着关键的调控作用，其异常激活或功能障碍与泌尿、循环、内分泌和神经系统疾病的发生、发展密切相关。下图为V2R分布与相关疾病。
B：AVPR2基因突变导致V2R功能丧失，导致水通道蛋白2（AQP2）对水的重吸收受损、AVP抵抗。
C：AVPR2基因突变也可能导致V2R功能异常上调，从而增强AQP2对水重吸收并引起肾性抗利尿不适当综合征（NSIAD）。
V2R的生理功能
V2R在肾脏的主要功能是调节水和离子的转运，影响血浆渗透压和细胞外液容量。研究表明，V2R激动剂对抗利尿的效果存在性别差异。在治疗成人夜尿症时，女性在减少夜尿次数和改善睡眠方面效果更为显著，可能是因为女性肾脏中V2R表达较多，使其对AVP更敏感。
在心血管中，AVP通常通过激活血管平滑肌中的V1aR引起血管收缩和升高血压。但研究发现，血管内皮细胞中的V2R激活可促进一氧化氮释放，舒张血管，部分拮抗V1aR的作用。此外，V2R还可增加血液中血友病因子、凝血因子VIII和组织纤溶酶原激活物的水平，具有促凝作用。
尽管V2R在中枢神经系统中的分布低于V1aR和V1bR，但研究发现V2R激动剂能调节神经元兴奋性和突触传递，对情绪稳定、认知功能和行为表现至关重要。
V2R在脑发育过程中动态变化，早期主要分布于大脑皮层、海马、脉络丛和小脑颗粒层；后期在大脑皮层和海马中的表达减少或消失，但在脉络丛和小脑颗粒层仍强烈表达，意味着V2R可能在神经发育、血脑屏障维持和小脑功能中发挥重要作用。
V2R在其他器官中的作用逐渐被揭示。已知V2R在肺血管内皮细胞和平滑肌细胞中发挥作用，参与肺血管收缩和重构；在胰腺中，V2R的表达与胰岛素释放和能量代谢相关；在胃肠道中，V2R可能影响蠕动和水电解质吸收与排泄。此外，V2R在成骨细胞和破骨细胞中表达，激活V2R促进破骨细胞生成，拮抗V2R可增加成骨细胞生成，促进骨骼生长。
V2R相关药物
V2R参与多系统疾病的调控及相关靶向治疗：
V2R在人体多个系统中发挥着关键的调控作用，其异常激活或功能障碍与泌尿、循环、内分泌和神经系统疾病的发生、发展密切相关。下图为V2R分布与相关疾病。
V2R激动剂因其抗利尿作用常用于治疗尿崩症和夜尿症等泌尿系统疾病。V2R选择性拮抗剂则可抑制ADPKD进展，并改善高血压和心力衰竭等心血管疾病。
下图为常用的V2R激动剂和拮抗剂。
格宁生物相关实验
V2R：β-Arrestin / Gs cAMP 检测
参考文献
- 李蒙,王蔚东,李春凌.血管升压素V2受体再认识[J].生理学报[2025-04-14].
- Juul KV, Bichet DG, Nielsen S, Nørgaard JP. The physiological and pathophysiological functions of renal and extrarenal vasopressin V2 receptors. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 May 1;306(9):F931-40. doi: 10.1152/ajprenal.00604.2013. Epub 2014 Mar 5. PMID: 24598801.
- Chen L, Jung HJ, Datta A, Park E, Poll BG, Kikuchi H, Leo KT, Mehta Y, Lewis S, Khundmiri SJ, Khan S, Chou CL, Raghuram V, Yang CR, Knepper MA. Systems Biology of the Vasopressin V2 Receptor: New Tools for Discovery of Molecular Actions of a GPCR. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2022 Jan 6;62:595-616. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-052120-011012. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34579536; PMCID: PMC10676752.
- Makita N, Sato T, Yajima-Shoji Y, Sato J, Manaka K, Eda-Hashimoto M, Ootaki M, Matsumoto N, Nangaku M, Iiri T. Analysis of the V2 Vasopressin Receptor (V2R) Mutations Causing Partial Nephrogenic Diabetes Insipidus Highlights a Sustainable Signaling by a Non-peptide V2R Agonist. J Biol Chem. 2016 Oct 21;291(43):22460-22471. doi: 10.1074/jbc.M116.733220. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27601473; PMCID: PMC5077185.
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