在神经科学领域，超声神经调节技术正以其非侵入性和精准靶向深部脑区的优势，成为治疗癫痫、抑郁症和阿尔茨海默病等神经疾病的新兴工具。然而，传统超声换能器的不透明性和体积庞大性，严重限制了其与光学成像技术的整合应用。光学成像虽能揭示超声刺激的分子机制，但两者结合的技术瓶颈始终未被攻克。近期，宾夕法尼亚州立大学研究团队发表的论文提出了一种创新解决方案——基于透明铌酸锂超声换能器（TUT）的颅窗技术，为清醒小鼠模型中的超声神经调节机制研究开辟了新路径。

这项技术突破了传统超声设备的物理限制，通过在薄化颅骨上集成微型化透明换能器，实现了同轴超声刺激与多模态光学成像的无缝整合。研究团队利用激光散斑对比成像（LSCI）和内在光学信号成像（IOSI）技术，观察到超声刺激可显著增加脑血流量和总血红蛋白含量，且血流动力学变化与刺激参数呈正相关。这一发现不仅验证了TUT颅窗技术的可行性，更为超声神经调节从基础研究向临床转化提供了关键技术支持。

研究背景与技术挑战
超声神经调节的潜力
超声神经调节技术通过低强度聚焦超声波精准调控神经元活动，近年来在动物模型中展现出治疗潜力。研究表明，超声刺激能够非侵入性地调节深部脑区的神经活动，为治疗癫痫、抑郁症和阿尔茨海默病等疾病提供了新思路。然而，现有研究多依赖麻醉状态下的开颅手术，这种侵入性操作可能引发炎症反应和神经胶质细胞激活，干扰实验结果。

传统技术的局限性
传统超声换能器需要水或凝胶作为耦合介质，不仅增加了设备体积，还可能因散热效应导致脑区温度波动，影响神经血管耦合稳定性。光学成像技术虽能提供高时空分辨率的分子机制研究手段，但其与超声设备的整合面临两大核心挑战：一是传统换能器的不透明性导致光学信号无法同轴穿透，二是设备体积限制了在清醒动物模型中的应用。

基于TUT的光学成像超声刺激装置

TUT特征

成像实验与结果分析
实验设计与成像方法
研究团队采用LSCI和IOSI两种互补技术对超声刺激引起的血流动力学变化进行定量分析。LSCI通过分析红细胞运动引起的激光散斑图案变化，间接推算脑血流量（CBF）；IOSI则利用530nm波长光对氧合和脱氧血红蛋白的等吸收点特性，直接测量总血红蛋白（HbT）变化。实验中，每只小鼠接受七次超声刺激，每次刺激间隔30秒，总记录时间为240秒。

数据分析与结果验证
数据分析表明，超声刺激后CBF和HbT均在1.5-1.7秒达到峰值，并在4秒内恢复至基线水平。值得注意的是，LSCI在刺激后0.9秒出现额外峰值，经体外实验验证，这是由超声振动引起的静态散斑干扰所致。为消除这一伪影，研究者采用1.2秒的时间窗对数据进行相关性分析，发现CBF与HbT变化在刺激后1秒内相关系数恢复至0.8以上，证明了数据的有效性。

超声刺激诱导的大脑中CBF和HbT变化

总结与展望
TUT颅窗技术作为超声神经调节领域的重大创新，成功解决了传统设备在光学成像兼容性和清醒动物实验中的技术瓶颈。其核心优势在于：一是设备的可扩展性，可根据研究需求定制不同尺寸和频率的换能器；二是与现有玻璃颅窗记录系统的兼容性，降低了技术转化门槛；三是成本优势，单个TUT的制造成本低于20美元，远低于传统超声换能器。研究团队计划通过增加铌酸锂晶体厚度开发低频TUT颅窗，以实现深部脑区的超声调节；同时，通过多波长光学成像探索神经元活动与胶质细胞反应的动态关系。此外，TUT技术有望发展为透明换能器阵列，实现对大脑不同区域的超声波精准调控，同时兼容超快超声、光声和光学成像的多模态应用。随着技术的不断完善，TUT颅窗有望成为连接基础神经科学与临床神经医学的桥梁，为揭示大脑奥秘和改善人类健康开辟新的可能性。

DOI:10.1101/2025.02.19.638722.