HDAC抑制剂Trichostatin A（TSA）的作用机制及应用领域
2025-05-16 来源:本站 点击次数:210在表观遗传学领域，Trichostatin A（TSA，曲古抑菌素A，AbMole，M1753）无疑是一个备受瞩目的明星分子。作为一种经典的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，Trichostatin A以其独特的作用机制和广泛的应用前景，频繁出现在高分文献中。今天，就让我们深入探讨一下，TSA为何如此受宠？
一、TSA的“神奇”作用机制
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）是一种由链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）产生的抗真菌抗生素。Trichostatin A通过抑制HDAC的活性，阻止组蛋白尾部赖氨酸残基上乙酰基团的去除，从而改变染色质的结构，调节基因表达。Trichostatin A能够抑制I类和II类HDAC家族的活性，通过增加组蛋白的乙酰化水平，调控基因表达，它的生物学效应包括诱导细胞凋亡、抑制肿瘤增殖、诱导干细胞分化和调节免疫系统等。
二、科研中的“多面手”，TSA的广泛应用领域
Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）作为一种高活性和特异性的表观遗传调节剂，在众多领域中被广泛使用。
1.肿瘤研究
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）可通过抑制 HDACs，直接影响细胞增殖，激活胱天蛋白酶（caspase）途径，诱导肿瘤细胞凋亡。也有大量证据表明TSA具有增强免疫细胞对肿瘤细胞识别的潜力，特别是通过诱导特异性肿瘤相关抗原的表达。例如TSA可诱导胰腺癌细胞系中MAGE-A3表达，促进肿瘤细胞被MAGE-A3特异性T淋巴细胞识别。TSA还可调控与抗原加工和呈递基因的表达，例如TSA可增强 APM基因、MHCI 、共刺激分子（CD 40和CD 86）的表达，这些基因涉及各种肿瘤细胞中抗原肽的呈递[1]。此外，Trichostatin A也可以通过抑制浸润性巨噬细胞的活性和抑制髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells）的募集来影响肿瘤免疫微环境[2]。
2.干细胞
Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）可促进胚胎干细胞 （ESC） 的形态和基因表达变化，它可激活分化标志物（如Pdx1）来增强细胞分化[3]。当Trichostatin A（AbMole，M1753）与Activin A（AbMole，M15046）、骨形态发生蛋白BMP4（AbMole，M9759）联用时可诱导iPS（诱导多能干细胞）的心源性细胞分化[4]。在间充质干细胞（MSCs）的研究中，TSA可抑制组蛋白H3的脱乙酰化，并作为一种有效的培养添加剂在培养扩增过程中保持 MSCs 的原始特征，并促进MSCs的增殖。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.自身免疫疾病研究
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）在自身免疫疾病的研究中也具有重要的应用价值。有研究表明TSA通过抑制HDAC活性诱导凋亡，并抑制免疫细胞产生针对自身组织的抗体[5]。此外，TSA作为HDAC抑制剂，能够抑制类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）的活力，并诱导细胞凋亡。TSA还可降低IL-17A 的产生，以及诱导树突状细胞转换为致耐受性表型，并提高调节性T细胞的比例[6]。通过上述多种方式，Trichostatin A可在动物模型中抑制多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等自身免疫疾病。
三、范例详解
Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(38):e2309755
高级别浆液性卵巢癌（HGSTOC）是一种具有强侵袭性的肿瘤，根据同源重组DNA修复途径的缺陷状态，可将HGSTOC分为同源重组缺陷型（HRD）和同源重组正常型（HRP）两个亚型。上述文章首次对HRD和 HRP两种HGSTOC肿瘤进行了综合 scRNA-seq 和 scTCR-seq 分析，发现 HRD 和HRP存在不同的肿瘤免疫微环境，特别是 HRP 肿瘤组织高度富集表达HDAC1的上皮细胞和 M2 巨噬细胞。因此，科研人员提出了HDAC抑制剂（HDACis）可能是一种有效的抑制策略，并通过动物实验进行了验证。在具体的实验中，科研人员使用了由AbMole提供的Trichostatin A（AbMole，M1753）和Olaparib（AbMole，M1664）分别作为HDAC抑制剂和PARP抑制剂，进行了动物实验，结果显示Trichostatin A好Olaparib的组合方案有效抑制剂了SKOV3抑制小鼠肿瘤的增殖。
图1. Photographs of tumor sizes and growth curve demonstrating superior tumor control effects of the HDAC inhibitor (TSA) and the combination therapy of PARPis + TSA in comparison to the control group[7]
参考文献及鸣谢
[1] SCHNEKENBURGER M, DICATO M, DIEDERICH M F. Anticancer potential of naturally occurring immunoepigenetic modulators: A promising avenue? [J]. Cancer, 2019, 125(10): 1612-28.
[2] PRZYCHODZEN B. Trichostatin A sensitivity signature across hematological cell lines [J]. Journal of Clinical Oncology, 39(15_suppl): e19521-e.
[3] COZZOLINO F, IACOBUCCI I, MONACO V, et al. Lysines Acetylome and Methylome Profiling of H3 and H4 Histones in Trichostatin A-Treated Stem Cells [J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(4).
[4] LIM S Y, SIVAKUMARAN P, CROMBIE D E, et al. Trichostatin A enhances differentiation of human induced pluripotent stem cells to cardiogenic cells for cardiac tissue engineering [J]. Stem cells translational medicine, 2013, 2(9): 715-25.
[5] LU Z P, JU Z L, SHI G Y, et al. Histone deacetylase inhibitor Trichostatin A reduces anti-DNA autoantibody production and represses IgH gene transcription [J]. Biochemical and biophysical research communications, 2005, 330(1): 204-9.
[6] MISAKI K, MORINOBU A, SAEGUSA J, et al. AB0169 Trichostatin a induces CD8A positive tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells in SKG mice, and ameliorates the severe arthritis [J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2012, 71: 647.
[7] QIU J, REN T, LIU Q, et al. Dissecting the Distinct Tumor Microenvironments of HRD and HRP Ovarian Cancer: Implications for Targeted Therapies to Overcome PARPi Resistance in HRD Tumors and Refractoriness in HRP Tumors [J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 2024, 11(38): e2309755.
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