2025年5月22日德克萨斯大学西南医学中心张春立团队在Neuron杂志发表文章揭示星形胶质细胞GADD45引起神经炎症、突触丢失和胶质细胞再生促进阿尔茨海默病动物模型神经退行性疾病进程。
 

1、过表达星形胶质细胞GADD45G引起神经炎症和突触丢失
AD(阿尔茨海默病）模型5xFAD小鼠海马和皮层GADD45G表达上调，GADD45A表达下调，GADD45B表达不发生变化。免疫荧光实验发现5xFAD小鼠海马小胶质细胞和星形胶质细胞来源GADD45G表达显著上调，神经元来源GADD45G表达未发生变化。单细胞测序也发现AD患者大脑组织星形胶质细胞GADD45G表达显著上调。

利用病毒工具特异性过表达海马脑区GADD45G可激活星形胶质细胞，增加Iba1荧光强度，减少Iba1阳性细胞分支结构，并引起炎症因子Il1a、Cd86和Ccl2水平升高。过表达海马脑区GADD45G后海马脑区突触蛋白PSD95和SYP水平降低，小胶质细胞吞噬PSD95和SYP阳性突触结构增多，星形胶质细胞吞噬PSD95阳性突触结构并不出现增加。

离体细胞实验发现原代星形胶质细胞接受过表达GADD45G病毒处理后培养基中C3、Lcn2和S1pr3表达增加，表明星形胶质细胞呈激活状态。原代神经元在接受上述培养基后可降低突触蛋白PSD95和SYP水平，敲低GADD45G可阻断这种降低。原代神经元过表达GADD45G病毒后并不影响PSD95和SYP水平。在体钙成像检测到接受过表达GADD45G病毒处理培养基后海马神经元钙离子活性降低。
 

 
图1、过表达星形胶质细胞GADD45G引起突触丢失

2、GADD45G-MAP3K4信号调控免疫炎症反应
为进一步研究星形胶质细胞GADD45G与神经元的互作机制，对过表达星形胶质细胞GADD45G小鼠大脑组织进行质谱分析，发现MAP3K4蛋白表达最为富集。免疫共沉淀技术发现GADD45G与MAP3K4存在互作。单细胞测序实验表明过表达星形胶质细胞GADD45G可引起IκB、NF-κB、干扰素-β、干扰素-γ和肿瘤坏死因子等多个炎症因子表达上调。离体实验发现过表达星形胶质细胞GADD45G可增减p65, IRF3和p38磷酸化水平，敲低MAP3K4可阻断上述变化，这些结果表明GADD45G-MAP3K4信号调控免疫炎症反应。
 

图2、GADD45G-MAP3K4信号调控免疫炎症反应

3、星形胶质细胞GADD45G参与AD发病进程
6月龄5xFAD小鼠海马脑区存在显著的Aβ斑块沉积，突触蛋白表达下降，在敲除GADD45G可显著降低Aβ斑块，减少反应性胶质增生，增加突触蛋白表达。1月龄5xFAD小鼠在接受过表达GADD45G后Aβ斑块沉积增多，出现显著反应性胶质增生，突触蛋白表达下降，而同月龄接受对照病毒注射的1月龄5xFAD小鼠并不出现类似的病理变化。特异性敲低星形胶质细胞GADD45G可显著减少5xFAD小鼠海马Aβ斑块沉积、反应性胶质增生减少，并能显著改善空间记忆障碍。
 

图3、敲除GADD45G减缓AD发病进程

总结：
本文发现星形胶质细胞GADD45G作为“病理传感器”响应通过引起胶质细胞增生、神经炎症反应响应脂多糖刺激和AD模型退行性病变。

参考文献：Shen T, Tai W, Jiang D, Ma S, Zhong X, Zou Y, Zhang CL. GADD45G operates as a pathological sensor orchestrating reactive gliosis and neurodegeneration. Neuron. 2025 May 19:S0896-6273(25)00345-9. doi: 10.1016/j.neuron.2025.04.033. Epub ahead of print. PMID: 40409253.

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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