1、CeA抑制性神经元调控重症肺炎疾病进程
小鼠感染大剂量的大肠杆菌后诱发重症肺炎时可显著激活大脑下丘脑室旁核、杏仁核中央核（CeA），免疫荧光实验发现激活的CeA神经元绝大多数是抑制性神经元。在感染大肠杆菌期间化学遗传学特异性激活CeA抑制性神经元可显著增加Il-1β、Il-6和肿瘤坏死因子α和趋化因子（Ccl2和Cxcl2）的表达，促进中性粒细胞和单核细胞浸润，加重肺组织损伤，降低中度和重度肺炎模型小鼠存活率。抑制CeA抑制性神经元后可减少重度肺炎模型小鼠的炎症反应，减少中性粒细胞和单核细胞浸润，减弱肺组织损伤，提高小鼠存活率，这些结果表明CeA抑制性神经元在重症肺炎的疾病进程中发挥关键调控作用。
 

 
图1、激活CeA抑制性神经元加重重症肺炎疾病进程

2、CeA→RVLM→肺交感神经通路调控重症肺炎疾病状态
小鼠肺部组织注射逆行示踪病毒可在背根神经节、交感神经节、结状-岩神经节、下丘脑室旁核、CeA、延髓腹外侧头端（RVLM）等区域观察到荧光信号标记的纤维。在GAD2-cre小鼠注射顺行示踪病毒，在肺组织注射逆行病毒，在RVLM区域可观察到顺行和逆行标记的荧光信号，表明存在CeA→RVLM→肺通路。

颈上神经节(SCG)是参与呼吸调节的关键交感神经节。激活CeA抑制性神经元可增加SCG区域神经元的激活和酪氨酸羟化酶的表达。反之，抑制CeA抑制性神经元减少SCG区域神经元的激活，并降低酪氨酸羟化酶的表达。

为进一步证实肺交感神经节在重症肺炎细胞因子风暴中的作用，研究人员通过给予去甲肾上腺素能拮抗剂后可显著降低肺组织酪氨酸羟化酶的表达，减少去甲肾上腺素的释放，降低炎症因子释放，减弱肺组织损伤，提高小鼠存活率。切除颈上神经节也能发挥上述改善作用。

图2、示踪实验表明存在CeA→RVLM→肺通路

3、CeA抑制性神经元通过巨噬细胞Adrb2信号增强细胞因子风暴
单细胞测序实验发现中度和重症肺炎小鼠肺组织中性粒细胞和巨噬细胞比例增多，T和B细胞比例减小，其中中性粒细胞和巨噬细胞的转录组学特征变化最为显著。免疫荧光实验发现CX3CR1阳性间质巨噬细胞更加靠近肺交感神经节和气道上皮细胞的上皮细胞粘附分子层周围。进一步根据分子表达特征将间质巨噬细胞分为三个亚簇：Mac1、Mac2和Mac3。相对于Mac1和Mac3，重症肺炎小鼠模型中Mac2亚簇增多更为显著。这些亚簇均富集表达β2-肾上腺素受体基因Adrb2，其中Mac2表达最多。重症肺炎小鼠交感神经节CX3CR1和Adrb2双阳性巨噬细胞数量显著增加。

重症肺炎模型小鼠激活CeA抑制性神经元可增加Mac2亚簇数量。反之，抑制CeA抑制性神经元减少Mac2亚簇数量。谱系细胞追踪实验发现Mac2亚簇巨噬细胞来源于单核细胞。流式细胞实验表明重症肺炎模型小鼠Mac2亚簇巨噬细胞Il-1β、Il-6和肿瘤坏死因子α和趋化因子（Ccl2和Cxcl2）的表达增加。重症肺炎模型小鼠接受Adrb2选择性拮抗剂注射后Mac2亚簇巨噬细胞数量显著减少，促炎症因子表达减少，肺组织损伤减弱，存活率提高。在特异性敲除CX3CR1阳性细胞Adrb2也可发挥类似的作用。
 

图3、重症肺炎肺交感神经节周围CX3CR1和Adrb2双阳性巨噬细胞增多

总结：
本文揭示重症肺炎模型细胞因子风暴发生的神经机制：重症肺炎感染期间激活CeA抑制性神经元，并通过CeA→RVLM→肺交感神经通路促进去甲肾上腺素释放，进一步激活肺交感神经周围Adrb2阳性巨噬细胞，诱发细胞因子风暴。

参考文献：Li et al., A brain-to-lung signal from GABAergic neurons to ADRB2+ interstitial macrophages promotes pulmonary inflammatory responses, Immunity (2025),https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.005

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