⚫3265 electrods/mm2的高密度电极
Maxwell MEA芯片上有26400个电极。这样的密度使其可以记录2D培养物中几乎每一个活细胞;而对于3D类器官更为关键,因为类器官与芯片接触面积通常比较小,如此高的密度提供了足够的记录位点获取大量神经元信息。
Maxwell MEA 芯片
可放在培养箱内进行记录
这使得在记录过程中细胞能够维持良好的生理状态,支持反复长期的检测。
低本底噪音,高信噪比
仅为2.4微伏的本底噪音保证了高质量的读取信号,使得AI系统获得足够丰富的输出信息。
电极可作为刺激电极
在2万多个电极中每一个电极都可作为刺激电极给出刺激,这在构建的AI系统中成为重要的信息输入的媒介。在此,高电极密度也为这种信息输入提供了高空间分辨率的特性。
可开放API,实现快速实时反馈系统
Maxwell HD-MEA可开放API,允许其它软件的操控,灵活地设计输入输出模式,能够在输入与输出间建立实时的反馈。
研究结果
视觉修复与增强
研究采用光电纳米材料碲(Te)同时解决视觉修复与增强的三大关键挑战:
(i)碲纳米线网络(TeNWNs)形成交织网络结构,易于植入以替代受损的光感受器(在视网膜色素变性小鼠模型中验证);
(ii)Te的窄带隙(~0.3 eV)和高光吸收率(单层可达9%)使其能响应更长波长和更低能量的光子;
(iii)Te的内部缺陷(空位和置换缺陷)与外部界面(材料与视网膜细胞的相互作用)不对称性共同驱动零偏压光电流,无需额外辅助组件。这些特性使TeNWNs成为覆盖可见光至近红外-II波段的理想纳米假体。
碲的晶格结构与光电流计算
研究系统分析了TeNWNs的晶格结构、缺陷工程与光电性能关联。
通过化学气相沉积法合成的TeNWNs呈现螺旋链六方堆叠结构,其内部Sn置换和Te空位缺陷经HAADF-STEM、ICP-MS和EDS证实具有不对称分布特性。量子输运模拟揭示:无缺陷的同质界面器件(模型I)仅产生1 mA cm-2的微弱光电流,而引入缺陷和异质界面(模型II)后,零偏压光电流显著增强,覆盖可见光至近红外-II波段,最高达288 mA cm-2。这种增强源于缺陷诱导的费米能级局域态及界面不对称性打破晶体对称性,促进光生载流子分离。
实验与理论结合表明,Sn置换缺陷比Te空位更易形成,且缺陷位置(如纳米线尖端富集)和密度直接影响光电流强度——通道右侧缺陷的光电流输出比居中缺陷高数个量级。这些发现为设计高效零偏压光电器件提供了关键指导:通过精准调控缺陷分布与界面特性,可协同优化碲基纳米材料的宽谱光电响应性能,为其在视网膜假体等生物电子应用中的突破奠定基础。
图1. 碲(Te)的晶格结构与光电流计算
(A) Te链不对称原子结构示意图,灰色虚线框标注各结构单胞。(B) Te纳米线网络(TeNWNs)的扫描电镜图(左)与高角环形暗场扫描透射电镜图(右),中间面板展示左侧框选区域单根沿c轴方向径向排列的Te纳米线放大图,STEM图像中红色虚线圆标注缺陷位点。(C) Te光电流计算器件模型,红、蓝、灰圆圈分别标示内部缺陷(如Sn替代、Te空位)与外部界面效应(电极通道)。(D) 零偏压下Te在可见光至近红外二区(NIR-II)波段的光电流响应,计算模型包含金电极与12纳米长含Sn替代的Te通道,JSC为短路电流密度。(E) 本征、替代、空位及界面模型在NIR-I(954 nm)与NIR-II(1550 nm)波段的光电流密度计算值,Sn替代/Te空位缺陷及电极-通道界面效应均增强光电流。本征模型指光电流计算中以重掺杂Te为电极的模型,其光电流密度放大100倍展示。
实验器件中的光电流与电生理学研究
通过光电测试平台和电生理学方法系统评估了TeNWNs的光电特性。
实验证实,TeNWNs在零偏压条件下即可产生自发光电流,其密度随光照强度线性增加,覆盖可见光至近红外-II波段。对比研究表明,TeNWNs的光电流密度达到近30A cm-2,显著优于其他维度的光电材料,这主要得益于其独特的低维结构和不对称界面/缺陷效应。值得注意的是,在强激光照射下器件未出现明显温升,展现了良好的热稳定性。通过离体电生理平台(高密度多电极阵列,HD-MEA),研究人员成功演示了TeNWNs对复杂光图案(如几何形状、数字等)的精确响应能力,其产生的光电流分布能准确再现投射图案。这些发现不仅验证了TeNWNs作为视网膜假体的宽谱响应优势,更凸显了其在模拟生物视觉信号处理方面的巨大潜力,为开发新一代自供能视觉修复器件奠定了重要基础。
图2. 光电与电生理平台实测光电流
(A) Te器件在NIR-II(1550 nm)刺激下不同激光强度的光电流密度输出曲线,红色虚线标示零偏压下显著光电流及其随强度增强趋势。(B) Te器件在可见光(520 nm)、NIR-I(1060 nm)及NIR-II(1550/2000 nm)波段的光电流密度随激光强度变化关系,各波段均呈线性增长,虚线为线性拟合。(C) 零偏压下不同维度材料(1D[TeNWNs、WS2纳米管]、2D[CuInP2S6]、3D[BiFeO3等])光电流密度统计,随维度降低光电流呈上升趋势,TeNWNs因内外不对称性表现出最高值。(D) 不同材料与机制(硅光伏、纳米线光伏、电容效应、波长转换等)恢复光敏性能的总结,TeNWNs凭借窄带隙与高效光电转换将光敏性推至NIR-II创纪录波段(1550 nm,浅红区)。(E) 电生理平台集成高密度多电极阵列(HD-MEA)、数字微镜器件(DMD)与635 nm激光的TeNWNs光电流测试示意图。(F) 635 nm激光视觉图案(圆形/三角形)照射下TeNWNs表面电压响应分布,色阶线性映射响应幅值。
碲纳米线网络光电流刺激诱导的视网膜神经节细胞响应
为评估视网膜激活阈值,在生理盐水中记录了TeNWNs在可见光(635nm)和近红外-II(1550nm)不同强度与脉冲时长下的光电流响应,结果显示光电流随光强增加而稳定上升。
采用遗传性视网膜变性盲鼠模型评估视觉修复效果。TeNWNs与视网膜细胞形成异质界面后,盲鼠视网膜神经节细胞(RGCs)在可见光(470/570/635nm)和近红外光(940/1550nm)刺激下均表现出强烈放电活动,而正常小鼠视网膜对635nm以上波长无响应。通过系统测试不同波长与参数的刺激阈值发现:近红外-II(1550nm)激活阈值最低(18.98mW/mm²,0.18秒),蓝光(470nm)最高(506.23mW/mm²),且响应RGCs比例从近红外-II的78.6%递减至蓝光的64.3%。刺激响应延迟为200-600毫秒,高强度光诱发更快响应,最高可跟随5Hz的时变刺激。
空间分辨率分析显示,TeNWNs植入盲鼠的RGCs感受野面积(135.57平方度)与正常小鼠(163.02平方度)相当。通过双极细胞层标记和树突重建,鉴定出38个RGCs中包含18个ON型、13个OFF型和7个ON-OFF型细胞,均表现延迟的ON型响应特征。
图3. TeNWNs介导的盲鼠视网膜神经节细胞(RGCs)电生理响应
(A) 离体膜片钳记录TeNWNs附着盲鼠视网膜RGCs示意图。(B) RGCs对蓝(470 nm)、黄(570 nm)、红(635 nm)、NIR-I(940 nm)及NIR-II(1550 nm)光照的典型响应波形,右侧为动作电位放大图。(C-D) RGCs对1550 nm/635 nm不同强度刺激的原始响应轨迹及波形放大。(E) 各波长刺激下TeNWNs响应RGCs平均比例,蓝色虚线标示50%响应阈值对应光强。(F) 介导50% RGC响应的光强阈值。(G) 不同光强刺激下RGC响应延迟。(H) TeNWNs附着盲鼠视网膜对1-12 Hz闪光刺激的RGC响应比例。(I-J) 正常鼠与TeNWNs附着盲鼠视网膜感受野分布及面积比较。(K) 生物素标记RGCs(绿)与ChAT标记细胞(红)的共聚焦图像(左)、树突分层示意图(中)及树突密度分布(右)。(L) 按形态与生理反应分类的ON/OFF/ON-OFF型RGC数量统计。
TeNWN植入盲鼠视觉皮层的视觉诱发电位研究
通过多模态电生理技术证实,视网膜下植入的TeNWNs可使盲鼠视觉通路重建近红外光信号处理能力。
OCT和血管造影显示植入器件长期稳定整合于视网膜下间隙。特征性电生理指标显示:
1)fEEP信号未出现幅值饱和,表明在安全光强范围内具有宽动态响应范围;
2)皮层fVEP响应证实近红外信号可跨突触传递至视觉中枢,虽潜伏期延长但保持频率跟随特性;
3)ssVEP分析揭示植入鼠与正常鼠具有相似的频域锁相能力,最佳响应频率为4Hz。
这些发现系统论证了TeNWNs不仅能在视网膜层面实现光电转换,更能重建"视网膜-皮层"完整视觉信息处理通路,特别是首次在动物模型中实现了近红外光诱发皮层电位,为开发具有全谱感知能力的神经假体提供了直接证据。
图4. TeNWNs植入盲鼠的视觉功能恢复与增强
(A) 植入鼠(19号)视网膜OCT B扫描图像,红色虚线框标定TeNWNs植入位点,底部放大图显示TeNWNs位于内核层(INL)下。(B) 植入后7/14/30天的OCT B/C扫描图像,红色箭头标示植入位点。(C) 植入112天后吲哚菁绿血管造影(FFA)时序图像,白框标示植入区。(D-E) 正常鼠紫外光、TeNWNs植入盲鼠近红外及正常鼠近红外刺激下的闪光视觉诱发电位(fVEP)原始轨迹与波形。(F-G) N1波潜伏期及不同光强下峰峰值振幅比较。(H) 光提示水奖励学习范式。(I-J) 正常鼠与植入鼠在白光/NIR(940 nm)刺激测试阶段的正确率对比。(K) 635 nm/940 nm刺激下三组小鼠光源定位正确率。(L-M) 图案识别测试范式及每日正确率变化。(N) 两组激光刺激下图案识别平均正确率统计。
生物相容性评估
研究系统评估了TeNWNs视网膜植入物的长期生物相容性。通过免疫荧光染色和细胞定量分析发现,植入后60天内,视网膜神经节细胞和双极细胞数量在植入区与非植入区保持稳定,未见显著差异。虽然术后7天植入区出现轻微胶质细胞活化(GFAP+ Müller细胞增加)和小胶质细胞(Iba1+)浸润,但这些反应在后续时间点未持续恶化。TUNEL凋亡检测证实植入区细胞死亡率与对照组相当。所有炎症反应均局限在可控范围内,未引发持续性免疫排斥或视网膜结构损伤。这些数据充分证明TeNWNs具有良好的组织相容性,其引起的宿主反应符合医用植入物安全标准,为其临床应用提供了重要的安全性依据。
TeNWN植入盲鼠视觉功能恢复与增强的行为学验证
研究通过系列行为学实验证实,TeNWNs视网膜植入可显著恢复盲鼠视觉功能并拓展红外感知能力。关键发现包括:
1)瞳孔反射测试显示植入盲鼠能响应可见光(白光/红光)和1550nm近红外光,且反应强度均在安全阈值内;
2)操作性条件反射实验中,植入鼠对940nm近红外光的任务正确率达66.67%,显著优于正常鼠(11.67%),并表现出持续的学习改善;
3)在复杂行为测试中,植入鼠成功完成光源定位(近红外光正确率71.67%)和几何图案识别(正确率约60%)等高阶视觉任务。
这些结果首次证明人工视网膜不仅能重建基础光感,还可恢复空间定位和物体识别能力,更突破性地实现了哺乳动物对红外光的意识感知。
非人灵长类动物中TeNWN植入的生物相容性、安全性和可行性验证
研究在食蟹猴模型中验证了TeNWN视网膜植入体的长期安全性和功能性。多模态影像学监测显示,植入体在112天内保持结构稳定,未引起视网膜层状结构破坏或血管异常。功能学检测证实,植入眼不仅保留正常可见光反应,还获得对940nm近红外光的电生理响应,且信号强度随时间增强。该研究首次在灵长类动物实现:
1)视网膜下植入物与神经组织的长期相容性;
2)近红外光敏感性的跨突触传递。
这些发现将小鼠实验成果成功推进至更接近人类的模型,为后续临床试验提供了关键的安全性及有效性依据,标志着该技术向临床应用迈出重要一步。
图5. TeNWNs植入食蟹猴的眼科评估与闪光视网膜电图(fEEP)记录
(A) 植入术前及术后7/28/67/90/112天的眼底彩照、近红外反射成像及OCT B扫描,绿线标示B扫描位置,红箭头标示植入位点。(B) 植入112天后吲哚菁绿血管造影时序图像,红箭头标示植入区。(C) NIR-I刺激fEEP记录示意图。(D-E) 植入眼在暗适应下对940 nm/635 nm刺激的fEEP响应及非植入眼对照。(F) 植入90天后fEEP的a/b波振幅统计。
研究总结
本研究开发出基于碲纳米线网络(TeNWNs)的革命性视网膜假体,成功在盲鼠和灵长类动物模型中实现两大突破:1)首次同时恢复可见光和近红外视觉功能,使盲鼠获得红外光下的物体识别能力;2)通过零偏压巨光电流(30A/cm²)和微创植入技术,解决了传统假体依赖外部电源和窄谱响应的难题。非人灵长类实验证实其长期安全性和跨突触信号传递能力。
该技术不仅为视网膜退行性疾病患者带来全新治疗希望,更开创了"超视觉感知"的新纪元,使人类首次具备扩展自然光谱感知的潜力,是神经工程与纳米技术的里程碑式融合。
参考文献:
Wang S, Jiang C, Yu Y, et al. Tellurium nanowire retinal nanoprosthesis improves vision in models of blindness. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadu2987. doi: 10.1126/science.adu2987.
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