CXC亚群趋化因子受体CXCR3作为免疫调控的关键分子，主要分布于活化T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）表面。该受体通过特异性识别并结合其配体，能够精确引导免疫细胞的定向迁移并激活免疫应答，在感染性疾病、自身免疫病及肿瘤免疫微环境调控中具有核心作用。

研究表明，CXCR3及其特异性配体CXCL9、CXCL10和CXCL11构成的信号网络与多种恶性肿瘤的发生发展过程密切相关。随着对其分子作用机制的深入研究，CXCR3信号通路不仅有望成为评估肿瘤患者临床预后的新型生物标志物，更可能为肿瘤免疫治疗提供极具潜力的干预靶点。

CXCR3 及其配体
趋化因子受体 CXCR3 属于趋化因子受体 CXC 亚群，宛如一把 “精准钥匙”，能特异性地与靶细胞膜上的特定受体结合，在多种生理和病理过程中发挥关键作用。它主要活跃在活化的 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞表面，由三种 IFN-γ 诱导配体 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 激活。

CXCR3 本身结构复杂，根据受体氨基末端组成不同，存在三种剪接变体：CXCR3-A、CXCR3-B 和 CXCR3-alt。其中，CXCR3-A 和 CXCR3-B 是研究的 “热门主角”。CXCR3-A 在活化的 T 淋巴细胞和 NK 细胞中高表达，而 CXCR3-B 主要分布于血管内皮细胞。相比之下，CXCR3-alt 的研究相对较少，目前仅知它主要与干扰素诱导的 T 细胞 α 趋化剂（I-TAC）协同发挥生物学作用。

在肿瘤发展进程中的双重 “角色”
越来越多的研究证实，CXCR3 及其配体在肿瘤的发生、发展和转移过程中扮演着极为关键且复杂的角色，宛如一把双刃剑。

一方面，它们具有抑制肿瘤的潜能。CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 属于 ELR 阴性 CXC 趋化因子，这类趋化因子可通过抑制血管生成来遏制肿瘤生长。在免疫调节方面，它们能激活 NK 细胞和 Th1 细胞，增强机体免疫应答，从而对肿瘤细胞发起攻击。例如，在肿瘤微环境（TME）中，CXCL9 和 CXCL10 与 CXCR3 结合后，可引导效应 T 细胞迁移至肿瘤部位，对肿瘤细胞进行精准打击，抑制肿瘤的发展。

另一方面，它们也可能促进肿瘤生长和转移。在某些肿瘤中，CXCR3 的高表达与更恶性、侵袭性更强的肿瘤相关。肿瘤衍生配体通过 CXCR3-A 可促使肿瘤细胞转移，还能募集 Th2 细胞、Tregs 和髓系抑制细胞（MDSCs）等具有促肿瘤效应的细胞。在肝细胞癌研究中，CXCL9 与 CXCR3 结合，激活特定通路，增强了癌细胞的迁移和侵袭能力；转移性乳腺癌患者血清中 CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 表达水平显著升高，它们在乳腺癌发展中通过激活多种蛋白发挥重要作用。

在癌症治疗中的应用探索
鉴于 CXCR3 及其配体在肿瘤中的复杂作用，科研人员积极探索其在癌症治疗中的应用，目前主要集中在拮抗剂和激动剂的研究上。
CXCR3 拮抗剂在临床前研究中已展现出一定的潜力。如小分子拮抗剂 AMG487，在小鼠乳腺癌、骨肉瘤和转移性结肠癌模型中，能有效抑制肿瘤转移。它不仅作用于肿瘤，还在抗关节炎方面发挥作用，通过下调炎性 B 淋巴细胞信号通路，展现出在炎症和自身免疫性疾病治疗中的潜力。另一种拮抗剂 TAK-779，在类风湿关节炎小鼠模型和小鼠胰腺癌模型中也展现出独特的治疗效果，为癌症治疗提供了新的免疫调节策略。

CXCR3 激动剂（如 PS372424）目前主要处于临床前研究阶段。它能防止活化的人类 T 细胞向炎症部位迁移，不过其在肿瘤治疗中的具体疗效和应用方式，还需进一步深入研究和验证。

此外，CXCL9、10、11 - CXCR3 通路与 PD-1/PD-L1 之间的关系成为当下研究热点。将这一通路与其他免疫疗法相结合，通过多种机制协同作用，有望进一步增强对肿瘤进展的抑制效果，显著提高肿瘤免疫治疗的疗效。

未来展望
尽管目前对于 CXCR3 及其配体在肿瘤免疫中的生物学行为尚未完全明晰，降低趋化因子受体功能抑制肿瘤转移的具体机制也有待进一步揭示，但随着研究的不断深入，CXCR3 有望成为临床肿瘤免疫治疗的重要靶点。

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参考文献
The role of CXCR3 and its ligands in cancer. Front Oncol.2022 Nov 21;12:1022688.

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