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Science新研究:揭示左侧dlPFC-A46是调控动机与焦虑的“高级枢纽”

2025-08-27     来源:本站     点击次数:97

【Science新研究揭示:左侧dlPFC-A46是调控动机与焦虑的“高级枢纽”】

剑桥团队利用化学遗传学在狨猴中发现:抑制左脑A46会导致动机下降(类似抑郁性快感缺失)和威胁反应(增强类似焦虑)。更关键的是,氯胺酮可通过作用于扣带皮层A25逆转动机缺陷。研究首次在因果层面证明A46-A32-A25网络分别调控正负情绪,且具有左半球优势,为理解共病机制及TMS/氯胺酮治疗提供了新视角。

 

研究思路
本研究通过多模态手段系统解析了dlPFC中A46脑区在情绪调控中的因果作用。首先,利用化学遗传学(hM4Di+DCZ)特异性抑制A46神经元,发现其导致狨猴在渐进比率任务(PR)中努力动机下降,而在人类入侵者测试中威胁反应增强,模拟了抑郁与焦虑的核心症状。进一步通路分析表明:A46通过投射至背侧A32调控动机,通过腹侧A32v调控焦虑,实现“分路调控”。此外,研究揭示氯胺酮(全身或A25局部注射)可逆转A46失活引发的动机缺陷,提示A25是抗抑郁治疗的关键节点。最后,结合药理学干预与fMRI聚类分析,发现A46的功能具有左半球特异性,只有左侧失活才影响行为,与临床中左dlPFC-TMS治疗优势吻合。该研究不仅构建了A46-A32-A25情绪调控网络模型,还为共病机制及靶向治疗提供了神经环路层面的证据。

研究内容与结果:
1、A25失活A46 调控食欲动机及氯胺酮改善研究
通过化学遗传学技术失活A46:向绒猴A46注入含hM4Di的AAV病毒,用DCZ激活以失活A46,结合PR任务评估动机,以蔗糖偏好测试排除干扰。结果显示,DCZ处理显著减少PR任务总反应数与奖励数,且不影响蔗糖偏好、消耗量及反应速率,DCZ单独使用无显著非靶向效应,证明A46 失活特异性降低食欲动机。

探究氯胺酮作用:全身注射或直接向A25输注氯胺酮,均能改善A46失活导致的动机缺陷,恢复总反应数与奖励数至正常水平,表明氯胺酮可通过作用A25改善该缺陷。
 


图1 A46失活可降低食欲动机,氯胺酮可改善A25失活

2、探究A46与A25/A32通路及氯胺酮改善作用
探究A46与A25的直接及间接通路作用:向A46神经元终端区(A25为直接通路,A32为间接通路,A32分背侧和腹侧)注入DCZ,结合PR任务评估。结果显示,仅A32注入DCZ显著减少总反应数与奖励数,其他通路无差异,反应速率未受影响,证明A46-A32通路调控食欲动机。

探究氯胺酮对A46-A32通路失活的改善作用:A25预处理氯胺酮,可阻断A32注入DCZ导致的反应数与奖励数下降,生理盐水处理则无此效果,氯胺酮单独使用不影响反应,表明其通过A25改善该通路失活的动机缺陷。
 


图2 A25中氯胺酮阻断了A46到A32通路失活导致的动机降低

3、A46 网络对绒猴威胁反应的调控作用
研究评估A46网络在绒猴威胁反应中的作用,以陌生人类为模糊威胁,结合威胁反应评分(整合笼位、发声等行为)分析DCZ影响。

结果显示,全身DCZ显著提高威胁反应评分,由笼内活动减少驱动;向A46终端区(A32、A32v、A25)注DCZ,仅A32v注入会提高评分,由笼前停留时间减少驱动,其他区域无此效果。
 


图3 A46失活通过腹侧A32通路增强狨猴对模糊威胁的反应 

4、探究 A46 半球功能特化及绒猴脑内侧化证据
研究为明确A46半球功能特化(因难治性抑郁症神经调节常单侧),对7只靶向A46插管的绒猴,脑内注MB单侧/双侧失活A46。结果左、双侧A46注MB提高威胁评分,右侧无效果,复现失活结果并证实功能侧化。

进一步分析清醒绒猴公开rs-fMRI数据:k -均值聚类2簇时,A46呈双侧背腹分区;4簇时显半球侧化,左右背侧A46成不同簇,对侧连接右侧更明显,且不涉及A25等,簇稳健性经体素bootstrap重采样(5000次)验证。
 


图4 A46功能不对称的相关证据

研究结论:
绒猴背外侧前额叶皮层46区(A46)与A32、A25形成功能网络,调控正负情绪相关过程。A46失活会削弱食欲动机、增强不确定威胁反应,对应抑郁的快感缺乏与焦虑症状。

该网络通路分工明确:A46经背侧A32调控食欲动机,经腹侧A32调控威胁反应,二者独立。且A25是改善A46失活所致动机缺陷的关键节点,也是氯胺酮潜在作用位点。

此外,A46功能不对称,其失活效应仅依赖左半球。这些发现为理解抑郁焦虑机制、优化难治性抑郁焦虑治疗(如靶向左半球A46 或 A25)提供依据。

参考文献:Wood CM, Tizkar RB, Fort M, et al. Dysfunction in primate dorsolateral prefrontal area 46 affects motivation and anxiety. Science. 2025;389(6762):840-844. doi:10.1126/science.adx4142 IF: 45.8 Q1

创作声明:本文是在原英文文献基础上进行解读,存在观点偏向性,仅作分享,请参考原文深入学习。

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