文章来源公众号：药药小筑 作者：TLBDX

“五大原则”原文

“五大原则”译文

(1) 临床可转化性（人体相关性）： 已有作用于该靶点的活性分子在人体中观察到相关副作用，或者基于临床前相关系统观察（并辅以人类遗传学或疾病关联数据等其他证据支持），判定其在人体中出现的可能性很高。
浅析：所筛选的靶点和人体副作用具有临床转化意义和相关性。优先临床证据，无临床数据时临床前或遗传学（如靶点突变易诱发某疾病表型）、疾病关联性（如靶点过表达与某病理过程相关）可支持预判；本质上是判断脱靶风险，支持出现阳性数据时是否继续推进化合物的理性决策。

(2) 严重程度： 导致药物暴露受限的不良反应（如限制用药剂量）与该靶点的作用机制明确相关，且存在因果关系。
浅析：所筛靶点与临床不良反应（如因毒性被迫降低剂量，或停止给药）的发生有机制性因果关系（如毒性是靶点调控通路的结果），即脱靶与安全性问题的严重程度相关。

(3) 靶点-药物相互作用混杂性： 有相当比例（≥5%）的候选药物预期会出现非预期的（脱靶）相互作用。
浅析：所筛靶点本身易引发脱靶效应，如历史数据提示某些靶点在已上市药物中得到了脱靶效应的验证，并且脱靶具有一定的比例。如果某靶点脱靶非常罕见，一般不进入筛选范围内。可能性高优先筛选，可能性很低资源浪费。

(4) 结构特异性： 靶点相互作用具有独特性，无法通过结构相似靶点的作用模式进行预测。
浅析：Panel中的每个靶点必须具备无法被同家族靶点结构信息替代的独特结合机制。其核心目的是暴露化合物在真实人体环境中可能遭遇的、由结构多样性导致的不可预测脱靶效应，而非单纯追求靶点类型的数量增长。通过Safety-77的实践可见（图1d）：扩大激酶+蛋白酶+核受体的异质性组合后，显著提升了对QT间期异常（多靶点叠加效应）、药物滥用潜力（GPCR与转运体交叉作用）等复杂毒性的预测能力——这是结构特异性价值的终极体现。

(5) 分析方法可靠性： 必须拥有稳定可靠的分析方法，能够可重复地检测到具有药理学意义的药物-靶点相互作用。
浅析：所选择的靶点具有经得起反复验证的检测体系，确保高通量筛选结果可信，避免假阳性/阴性导致项目误判。比如说检测体系能模拟人生理环境的检测体系，能覆盖预期的临床暴露水平，可多技术联用排除假信号，保障所筛选靶点获得的数据能真实预测人体毒性。

通用Safety 77 panel

图1| 通用Safety-77 panel的覆盖范围

a.Panel构成演进： Brennan等人提出的Safety-77 panel新增了31个独特靶点。相比之下，Bowes等人提出的Safety-44panel在靶点筛选框架上（采用类似的靶点可信度评估方法）与之存在定量上的重叠，这与Bendels等人、Lynch等人以及Deaton等人提出的其他panel不同。

b. 靶点类型分布差异： 与Safety-44 panel（内圈）相比，Safety-77 panel（外圈）显著增加了激酶类靶点的占比（77个靶点中占26%，而44个靶点中仅占2%），并新增了蛋白酶等其他酶类靶点。

c. 靶器官覆盖扩展： Safety-44 panel（内圈）的靶点主要覆盖ICH S7A指南要求的核心安全药理学器官（心脏、脑、胃肠道系统）相关的副作用。而Safety-77 panel（外圈）则显著扩展了靶器官覆盖的多样性。

d. 特定安全关注领域的重叠度： Safety-44 panel靶点（绿色）与Safety-77 panel靶点（蓝色）在药物滥用倾向（符合FDA相关指南要求，参见Related links）、QT间期延长/缩短效应（符合ICH E14/S7B）以及血压影响（参见Related links）等特定安全领域表现出高度重叠。然而，在其他特定靶器官效应方面（如癫痫发作、致癌性（ICH S1B R2）以及发育与生殖毒性（ICH S5））的重叠度则相对有限。