文章来源公众号：生物药笔记             作者：麋鹿先生

"Pharmaco-" 这个词来源于希腊语的 "pharmakon" —— 意思是药物，"-dynamics" 是指与力的变化相关。所以药效动力学（Pharmacodynamics，PD），就是研究药物引起作用强度变化的科学。它很关心药物效应什么时候开始、强度有多大、能持续多久这些问题，当然也关心这些效应的大小跟药物在它作用点，作用部位那里的浓度的关系。

这里需要提一句，虽然有些书或者论文会区别使用药物效应“effect”和药物反应“response”，但这个区分方法目前还没有普遍统一。通常情况下“效应”即“反应”。​

​一、药物与受体的相互作用​
​1.1 作用原理
​通常，药物反应最开始的一步，是药物分子和组织中一个大分子上的特定结合点之间发生了作用。这个大分子，就是所谓的受体（receptor）。药物和受体相结合的时候，它会导致受体自身构象变化，这个构象变化会发出一个刺激信号，这个信号再启动一些生物化学或者生理学上的反应最终表现出来（见下图）。

药物-受体相互作用示意图[1]​

​必须了解一点，绝大多数的受体超过95%其实是蛋白质构成的。但确实存在某些例外情况，比如用来做癌症化疗的一些药物，烷化剂，它们的受体就是DNA。药物跟受体之间的结合是靠化学键的，而这种结合在大部分情况下是可逆的，这个过程符合质量作用（mass action）定律的理论（见上图）。所以在作用位点，药物结合上受体之后，结合的药物跟游离的药物之间就形成一种动态的平衡。当游离的药物最后被身体清除掉，离开了作用位点之后，结合的药物就会从受体上解离下来，这个时候药物引起的效应就会逐渐消失。

​1.2 另一种作用
​然而有少数药物情况不同，它们会和受体形成那种基本断不开的化学键结合 —— 也就是不可逆的共价键。比如大家都知道的阿司匹林（aspirin），它阻止血小板聚集是靠在血小板里抑制了血栓素生成。它的作用机理是跟环氧化酶发生共价结合 —— 这酶是合成血栓素的关键角色 —— 这种结合占据了酶的关键的催化区域，导致催化活性消失。结果就是，哪怕阿司匹林本身都从作用点清干净了，吃过一次药，那么阻止血小板的效果还是会维持着，一直到身体自己重新合成出足够的新的环氧化酶分子出来、恢复了血栓素的生产才会消失。

阿司匹林的作用示意图[2]​

​1.3 药物效应关键
药物能不能有效作用于受体，它的活性大小，程度取决于药物本身和受体在化学结构上的各种特征。所以，药物分子结构上哪怕只是一点非常微小的改变，也很可能让它活性大大降低，甚至完全没了活性。比如有些药物分子像手一样分成不同的空间构型我们叫异构体，像是R型和S型的，它们的受体能精准地分辨出这些不同。通常，其中一种构型比另一种有显著更强的活性。华法林就是典型例子：它的 S 型异构体具有的抗凝活性大约是 R 型的 2 到 5 倍那么强。

我们得认识到受体并不是专为外源药物存在的，所有身体里天然存在的有生物活性的物质，那些我们称为内源性物质（endogenous compounds）或天然配体（natural ligands）的物质，像神经递质和激素，它们也都是作用的受体。这些天然配体和受体的相互作用，本来就是调控身体各种生理生化过程的基本方式。大多数时候药物只是利用这一点，通过作用在对应的受体上来扮演角色，它或者是模仿内源性配体的功能（激动剂，Agonist），或者就是阻挡、干扰内源性配体的功能（拮抗剂，Antagonist）。比如：

天然的神经递质肾上腺素是通过激动支气管平滑肌上的β₂肾上腺素受体来扩张支气管的；药物沙丁胺醇也是通过激动同一个受体来达到扩张支气管的效果。

神经递质乙酰胆碱需要结合到突触后膜上的烟碱型受体来传递神经信号；像尼古丁就能模仿乙酰胆碱结合并激活这个同样的受体，引发动作电位。

但需要特别注意一点，并非所有药物都必须通过受体来起效。有些药物，它们的作用机制核心在于改变机体的物理或化学环境。经典的抗酸药像碳酸钙就是，它通过中和反应或者说缓冲作用来降低胃里的酸度；渗透性泻药聚乙二醇，则利用分子量大带来的高渗透压，阻止大肠吸收肠腔里的水分，这样就产生了导泻效果。

二、受体结合后的效应
药物最终的目的是要引起细胞内的相应效应。但问题是，细胞膜那层亲脂的结构，对于大多数药物还有不少内源信号分子来说都是个物理阻碍。这就导致绝大多数受体其实是镶嵌在细胞膜上工作的。药物结合上膜受体后产生的那个最初的刺激信号，必须要传送到细胞内部才能最终引发效应。传输初始刺激这个过程，被称作“偶联”或者更常用的“信号转导”，通常涉及一系列按顺序发生的反应步骤级联反应，在这个级联里面原始信号有可能被放大不少，也有可能会被弱化一些。

药物受体相互作用如何引起细胞内事件的图示[1]

几种主要的信号转导方式简述如下：

• 直接操控离子通道开闭：药物结合受体后能直接让跨膜离子通道打开或者关起来，通过改变细胞里面特定离子浓度，像钠钾钙这些离子，就直接传递了信号。如乙酰胆碱结合烟碱受体打开钠通道，让钠离子进去触发动作电位。
• 通过G蛋白介导信号：这是最常见的一种方式了。膜上药物-受体结合之后会触发结合在膜里面的胞质侧，触发G蛋白活化。被激活的G蛋白接着就启动一系列的下游事件，最终才引发生物学效应。被激活的G蛋白可以干好几样事：它能激活或者抑制某些酶的活性，或者直接去开关离子通道。它通常是通过改变一些重要第二信使物质的浓度来实现目的—— 关键的第二信使包括有环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子（Ca²⁺）还有像磷酸肌醇的衍生物比如三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）这些。这些第二信使接下来再去激活比如蛋白激酶这些下游响应，通过更复杂的步骤把反应继续传下去。去甲肾上腺素就是这种方式。
• 激活受体相关的酶活性：药物结合受体还能触发受体自身关联的酶的活性，比如一些具有酪氨酸激酶功能的结构域。被激活的激酶会把关键的大分子物质通过磷酸化修饰来传递信号，被磷酸化的目标往往是受体自身分子的一部分或者跟受体绑定的其他重要蛋白。像胰岛素和多种肽类的生长因子主要就是用这种激酶关联的方式把信号传下去的。

还得指出的就是，有些药物靠它们强的脂溶性能直接穿过细胞膜进去。还有一些就需要依赖于特定的转运蛋白我们叫摄取转运体，把它们运输进细胞里面。一旦药物进入细胞里面，它们就能直接跟细胞内的受体发生相互作用。典型的例子是类固醇类的激素，比如糖皮质激素、性激素、甲状腺激素。当然，像降低胆固醇的他汀类也就是HMG-CoA还原酶抑制剂，还有治疗糖尿病的二甲双胍，它们主要在肝细胞内部起作用。这俩药都需要靠着各自的摄取转运体蛋白帮忙把它们运送到细胞里面作用点去才行。

三、激动剂、拮抗剂与浓度-效应关系
3.1 激动剂与浓度-效应的关系
​那些能模仿内源性配体去结合受体并成功将其激活的药物，我们归类为激动剂。下图（a）很清楚地展示了在受体位点这里，激动剂浓度和药物效应强度之间那个典型的关系曲线：药物浓度增加的时候，效应强度也跟着提升。

• 在药物浓度比较低的那个区间，效应强度和浓度基本是直线上升的关系，就是成正比。
• 随着浓度继续升高，再增加同样多的浓度所获得的效应增长量会逐渐变小。
• 浓度达到足够高、非常高之后，效应强度就来到一个平台期，这时候再加浓度，效应强度也基本上不动了。

药物浓度的响应曲线[1]​

​这种最终会饱和的动力学特点根本上是因为效应产生过程存在最大的容量限制 —— 最典型的限制因素就是这个组织里总的受体数量是有限的。在浓度比较低的时候，空着的游离受体很多，增加一点浓度就能多结合一些受体从而按比例地多产生一点效应。随着浓度不断上去，受体被占据的比例越来越大，可结合的空闲受体就越来越少，于是相同的浓度增量所能引起的效应增量也就越来越小，曲线就开始慢慢变平缓了。等到所有受体都被药物分子给饱和占据了的时候，这个系统能达到的最大效应Emax就出现了。为了在同一个图上能够展示更宽浓度范围的反应情况，特别是低浓度区，人们通常把横坐标换成对数坐标——也就是半对数坐标图 —— 这样画出来的关系曲线就变成一条典型的S型曲线，见上图（b）。有时候我们会观察到，有些激动剂它并不需要占据全部受体就能把这个系统本可以达到的最大反应Emax给激发出来。这说明该系统存在我们说的“备用受体”现象。怎么证明呢？可以做个实验，想办法破坏一部分受体，或者把它们不可逆地封闭掉。如果做完这个操作后，给激动剂药发现它还能产生跟原来一样的那个最大的Emax反应，那就能验证备用受体的存在了。药物分子和受体一旦结合上，这个结合事件能够被转换成有效的原始刺激信号的效率高低，主要依赖于两方面：

• 作用位点那里的受体数量或者说密度，另外就是这个药物的内在效能（intrinsic efficacy）—— 内在效能意思就是每一个被药物占据的受体单位平均能产生多大强度的刺激信号。
• 另一方面，在某个特定的药物浓度下能够达到什么样的刺激强度，也还要看这个药物对受体的吸引力大小 —— 也就是所谓的亲和力（Affinity）。亲和力高的药物，在浓度比较低的时候就能达到可观的结合比例从而引发反应。药物的亲和力呢，就是决定一个药物效价强度的关键因素之一。

3.2 拮抗剂与浓度-效应的关系
​拮抗剂是另外一类药物，它们也能结合受体，问题是它们结合了却不会激活受体，基本不会引发有效的刺激信号。它们主要靠占据着那个结合位点不放，把激动剂想结合过来的路给堵死了，这样激动剂不能起到作用，如下图。

拮抗剂作用的示意图[1]

拮抗剂对激动剂的影响最直接的表现就是，它把激动剂那个浓度-效应曲线往右平移了—— 意思是现在需要更高的激动剂浓度才能产生原来某个程度的效应（如下图）。如果用的拮抗剂量很大浓度很高，高到它几乎把受体都占满了，那么就算给高浓度的激动剂也可能不会再产生效应。

激动剂在无拮抗剂和存在拮抗剂浓度增加情况下的响应曲线与对数浓度的关系[1]

3.3 部分激动剂与浓度-效应的关系
​另外还有一类有点特殊的药，叫做部分激动剂（partial agonists）。它们能结合并且一定程度上激活受体，能产生部分效应，但这个激活能力不强。即使浓度很高已经把所有的受体都占据了，这部分激动剂所能达到的最大效应Emax也要低于完全激动剂所能达到的水平，如下图。

完全激动剂和部分激动剂的响应曲线与对数浓度的关系[1]

有意思的是部分激动剂它还有种对抗完全激动剂的能力 —— 就是当部分激动剂浓度比较高、在系统中占据相当部分受体的时候，它能把完全激动剂所能表现出来的最大效果给限制住、将其限制在它部分激动剂自己能达到的那个较低的Emax水平上。在临床实践中就有利用这个特性的例子。像有些β受体阻滞剂比如吲哚洛尔其实也是部分激动剂，还有像μ阿片受体部分激动剂丁丙诺啡，它们可以用作整个系统活动的一个缓冲器或者说是调节器。丁丙诺啡相对吗啡的一个重要的安全优势，就是因为它对呼吸抑制这个危险作用有更低的一个效应上限，也就是它最大的呼吸抑制比吗啡轻多了，这被认为是一个更安全的选择。