文章来源公众号：Antibody Insights        作者：longc12​

不论 ADC 的毒素有多致命，连接子多精巧，若抗体无法精准识别肿瘤细胞，就好比再锋利的箭也射不准靶。抗体药物偶联物（ADC）虽然在结构上分为三部分，但真正决定其“去哪打”的，是抗体识别的肿瘤靶点。

本期我们来聊聊：ADC 设计的第一步——选一个“好靶点”，以及决定抗体活性的 IgG 亚型选择。

理想的ADC靶点长什么样？

一个理想的 ADC 靶点，需要具备几个重要特征：

• 肿瘤细胞高表达，正常组织低表达或不表达；
• 蛋白定位于细胞表面（非胞内抗原）；
• 与抗体结合后，能有效内吞进入细胞内（便于释放毒素）；
• 表达稳定性高，不易随时间或治疗干预发生显著变化；
• 适合全身药物输注后的暴露水平，不受屏障或免疫抑制强干扰；
• 在肿瘤细胞群中表达足够普遍，避免出现“表达孤岛”。

表达密度、内吞速率与异质性问题

• 靶点表达密度越高，抗体结合率越高，有利于毒素有效负载进入细胞。
• 内吞速率决定抗体被吸收入胞的效率，直接影响毒素释放速度。
• 异质性——指同一肿瘤内的不同区域或不同患者之间的表达差异，是导致 ADC 治疗失败的重要原因。

HER2、CD30、TROP2、FRα等靶点解析

• HER2：高表达乳腺癌等适合使用 T-DM1、Enhertu 等不同类型 ADC；
• CD30：在霍奇金淋巴瘤中高表达，内吞活跃，是 Adcetris 的理想靶点；
• TROP2：在上皮来源肿瘤（如 TNBC、NSCLC）广泛表达，异质性相对小，是 Trodelvy 的成功基础；
• FRα（叶酸受体α）：在卵巢癌、非小细胞肺癌中表达，适合精准靶向，但需警惕正常组织表达。

IgG1 vs IgG4 vs 无Fc抗体：选择决定机制
抗体的 Fc 区段影响其能否通过 Fc 受体触发 ADCC（抗体依赖性细胞毒性）或 CDC（补体依赖性细胞毒性）。

• IgG1：能显著激活ADCC/CDC，适用于希望抗体本身也能杀伤肿瘤的场景；
• IgG4：Fc功能较弱，更常用于需要减少免疫副作用的 ADC；
• 无Fc抗体或工程突变Fc：完全剥离免疫效应，仅作为定位与递送工具。

是否需要Fc功能，与抗体本身是否也希望承担部分“协同杀伤”作用有关。例如：

• Adcetris 的 IgG1 可发挥 CD30 靶点下的 ADCC；
• Kadcyla 为 IgG1，但因毒素释放后杀伤力强，Fc作用相对次要；
• 多数新一代 ADC 倾向于弱化 Fc 功能以降低免疫相关毒副作用。

从“一个靶点”走向“多个靶点”：双抗与靶点组合策略
为了克服异质性与抗原逃逸问题，一些团队开始探索双靶点策略：

• 双抗ADC（bispecific ADC）：抗体可同时识别两个抗原，提高在复杂肿瘤环境中的结合概率；
• 靶点+环境响应机制：配合肿瘤特有的酶、高还原环境，增强毒素释放的空间精准性。

总结：ADC设计的第一步，是找准那扇“能被敲开的门”
一个成功的ADC，必须从一个“能进去的入口”开始。肿瘤靶点的选择，决定了抗体如何进入肿瘤、毒素释放后能否生效，也决定了药物治疗的范围、深度与安全性。而抗体亚型的选择，决定了它只是“搬运工”，还是“协同作战者”。