在研究（发现）阶段，研究人员会识别并验证特定疾病模型的合适靶点，并合成或从候选分子库中选择候选分子。主要测试这些分子与靶点的结合亲和力，或者如果可能，直接测试它们改变靶点活性的潜力。有时，也会在此阶段考虑其他参数，例如选择性。有前景的候选药物通常被称为“命中药物hits”。通常，在此阶段，研究人员很少关注针对特定给药途径配制药物的可能性。通常，从药物递送的角度来看，研究人员会使用像DMSO溶液这样的简单载体。因此，对于水溶性特别差的药物，由于它们在所用的体外条件下会沉淀，因此可能根本无法鉴定其活性。

在药物化学项目中，研究人员会修饰“目标化合物”，以改善其物理化学参数，例如溶解度和分配系数。这是固态性质首次发挥作用。评估溶解度时，关键在于了解测量的是无定形还是晶体物质的溶解度。渗透性测量通常使用 Caco-2、PAMPA 或 MDCK 等方法进行，并在体外模型中进行剂量-反应研究。选择性则通过对照筛选进行评估。同时，进行初步安全性研究，并评估专利授权机会。构效关系 (SAR) 的考量在此阶段发挥着重要作用。在所有重要方面都展现出潜力的分子被称为“先导化合物”。通常会鉴定出多个系列的先导化合物，然后在更复杂的模型（包括早期代谢和体内研究）中进一步优化和检验。为了预测人体内的生物利用度和剂量，人们在动物模型上研究药代动力学（PK，即给药剂量与药物及其代谢物在体内（即血浆和/或组织）观察到的浓度之间的定量关系）和药效动力学（PD，即药物在血浆和/或组织中的浓度与观察到的药理作用大小之间的定量关系）。

在表征原料药（DS）的同时，需要设计合适的剂型，以使药物物质发挥其最大作用。对于易溶性药物，这一点不如对于难溶性药物那么重要，因为难溶性药物如果没有合适的剂型，在研究阶段就无法对其进行适当的研究。在药物发现阶段，高通量方法在靶标识别、潜在候选分子的合成和候选分子的筛选等许多方面发挥着越来越重要的作用。考虑到大约每 10,000 个合成分子中只有 1 个能够进入市场，高通量方法绝对是必要的。

经过这些评估后被发现是最佳的分子将被提升到下一阶段，即药物开发。

图 1 示意性地描述了药品的开发流程。该流程包含临床前阶段和临床阶段。尽管各家制药公司对临床前阶段的处理方式可能略有不同，但由于监管要求不同，各地对临床阶段的处理方式大致相同。图1 药品和相关固态形式的典型开发过程。

在临床前阶段，需要收集足够的数据来编制美国新药临床试验申请 (IND) 或欧盟临床试验申请 (CTA)，这是该物质首次用于人体的先决条件。此阶段特别重视毒理学研究，包括通过单剂量和重复剂量给药进行毒性评估。在此阶段，绝对必要的是药物具有生物利用度，从而使动物充分接触药物，以便对其毒性特征进行充分评估。临床前开发阶段持续一至两年，淘汰率约为 30%。

在临床阶段，首先在健康志愿者身上进行产品测试，然后在小规模和大规模患者群体中进行测试。对于某些疾病适应症，例如肿瘤学，直接在患者身上进行临床 I 期研究。图 1 给出了大致的人群规模。然而，必须牢记的是，这些数字在很大程度上取决于药物的预期治疗适应症。临床阶段和提交上市申请期间的总体淘汰率在80%到90%之间。

为了进行临床开发，显然需要在适当的时间以所需的数量和质量提供一些临床试验材料 (CTM)。因此，化学、生产和控制 (CMC) 活动必须承担风险，远早于任何临床结果的公布。

鉴于开发新型创新药物所需的高昂投资成本，管理药物开发风险至关重要。为了降低活性分子落入流失漏斗的风险，在选择时应考虑可开发性标准。为此，研发团队与药物发现团队密切合作，有助于增进相互理解。可开发性评估应包括确定和选择最佳药物物质方案（包括针对预期给药途径和用途的最佳固体剂型），并应考虑所需制剂原理的可行性，以达到所需剂量。应尽早发现潜在障碍。充分了解剂量依赖性药代动力学曲线以及相关参数，例如溶解度、稳定性、渗透性、首关效应、清除率等，将有助于根据外推的所需剂量（基于疗效、受体占据率、暴露曲线等）评估可开发药物的风险。有许多现代软件工具可用于提供开发指导并支持决策。计算机建模和模拟有助于直观地展现和理解众多参数和变量之间相互作用，从而更好地理解其背后的原理。这些工具包括基于生理学的药代动力学建模，以及基于群体平衡方程求解，用于生成不同固体剂型或制剂原理的药物在胃肠道内的吸收曲线。

由于引入了合理的可开发性选择标准（这非常符合QbD的理念），传统的开发流程可能需要重新安排。将某些关键的CMC活动提前，将有助于更好地全面了解其局限性，并有助于避免长期的生产问题。

在临床试验结束后，向 FDA 提交 NDA 或 BLA，申请批准上市。

Ⅳ 期临床为上市后开放试验，也称上市后监察，样本为 2000 例以上。目的是持续监测药品在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药监部门会依据这一阶段的监测结果来修订药物的使用说明书，以确保用药安全。此外，IV期临床研究还涵盖药物配伍使用的研究、药物使用禁忌的探索等内容。若在此阶段发现药物存在之前研究中未察觉的严重不良反应，监管部门将有权要求加注警告说明，甚至强制下架。

总的来说，新药研发是一个高风险、高投入、周期长但也伴随着高回报的行业。需要多学科、多专业的紧密配合与协调。一个合理配备各专业职能的新药研发机构，若能充分发挥各专业人员的作用，并注重跨专业间的协同与药监局的及时沟通，那么新药研发的管理将变得相对简单。只要配备一位负责任的项目管理员，按照预定的项目关键时间节点来协调各职能部门的工作，项目便能有序推进。