文章来源公众号：智享药界       作者：虎仔奶爸

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates ADCs）代表了癌症治疗的前沿方法。ADCs创新疗法将抗体的靶向能力和细胞毒性药物的效力相结合。将抗体、细胞毒性药物通过连接子连接，将小分子药物精确递送到癌细胞，提高治疗效果的同时最大限度地减少对健康组织的伤害。本文将分享目前已经由FDA批准的上市的ADCs药物以及简述ADCs药物未来发展方向。

ADCs药物扩大疗效-毒性窗

1.ADCs药物发展史
1913年，德国物理学家和科学家Paul Ehrlich率先提出了针对微生物或肿瘤细胞靶向递送有毒物质的概念。

1983年，首个ADC临床试验开展，使用抗癌胚抗原（CEA）抗体与 长春地辛 偶联，探索其在癌症治疗中的潜力。尽管初步显示疗效，但因剂量到达肿瘤部位的效率仅1%-2%，后续临床试验终止。

2000年，随着针对成人急性髓系白血病的抗CD33靶向药物gemtuzumab ozogamicin的出现，ADC的开发取得了重大成功。之后，brentuximab vedotin，被批准用于治疗经典霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

2013年，第一个被批准用于治疗实体瘤的ADC是人表皮生长因子受体2（HER2）靶向ADC，trastuzumab emtansine（T-DM1），用于治疗转移性乳腺癌症。

2.ADCs药物全球市场
2024年，全球抗体药物偶联物市场规模为114.3亿美元，预计到2034年将达到约319.6亿美元，2025年至2034年的复合年增长率为10.83%。

3.ADCs药物抗原靶标
抗原靶标的选择对于ADCs药物的设计至关重要，首先抗原应主要在肿瘤细胞中表达，以降低“脱靶效应”（off-target toxicity），其次与靶抗原的结合应导致抗原-抗体复合物的内化，且应在肿瘤细胞表面及应不是分泌型的。FDA批准的血液系统恶性肿瘤的靶抗原有CD19/CD22/CD30/CD33和CD79b，以及实体癌中的HER2/TROP2/NECTIN4/组织因子/叶酸受体α（FRα）。

4.FDA批准的15款ADCs药物

以及2025年批准AstraZeneca/Daiichi Sankyo联合研制的靶点为TROP2的Datopotamab Deruxtecan（Datroway）用于HR+/HER2– BC；Abbvie研制的靶点为c-Met 的Telisotuzumab vedotin（EMRELIS™）用于NSCLC。

5.ADCs药物研发考量
抗原靶点：评估癌症与正常细胞中抗原的表达谱、抗原介导的内吞作用和抗原的亲和力（高表达可导致结合位点阻塞）。

• 抗体骨架：考虑因素包括FcγR和FcRn等受体介导的功能。
• 有效载荷：因素包括毒性、作用机制、半衰期、极性（亲脂性）和外排转运体效应。通常，有效载荷的选择是保守的，通常选择研究充分的毒素家族，如卡奇霉素、澳瑞他汀类、美登素类、拓扑异构酶I抑制剂和吡咯并苯二氮卓类。
• 连接物：因素包括有效载荷的释放机制（可切割或不可切割）、亲水性/疏水性和释放部位（溶酶体或肿瘤微环境）。
• 共轭位点：这必须考虑共轭有效载荷的数量、共轭类型（位点特异性或非位点特异性）以及DAR的均匀性。

6.ADCs药物未来研发趋势
在一项128个临床研究（2018 至2023年）中显示，正在研究的主要靶抗原是HER2，在II期临床试验中有大量HER2，而在I-II期临床实验中有97种HER2。这些ADC使用111个可切割连接体、4个不可切割连接物和13个未知连接体的组合。最常用的接头是瓜氨酸缬氨酸（Val-Cit）。就有效载荷而言，有90项研究关注微管聚合抑制剂，31项研究探索DNA损伤剂，最常用的有效载荷是MMAE。



处于临床期间的ADCs药物