Effect of Mechanical Force Stress on the Inflammatory Response in Human Periodontal Ligament Cells
Keywords: Bone remodelling, Cytokines, Mechanical stress, Mesenchymal stem cells, Periodontal ligament.

干细胞微环境中的生物物理因素，像硬度、表面纳米形貌和机械力等，由于会影响干细胞的自我更新、迁移、归巢及命运决定等关键特性，近来受到极大关注，且干细胞会感知并响应这些生物物理信号，进而引发细胞内细胞骨架张力与细胞外基质产生的反向力之间的相互作用。

间充质干细胞（MSCs）是成体干细胞，具有自我更新、多向分化潜能和低免疫原性反应，而人牙周膜干细胞（hPDLSCs）是存在于牙周膜（PDL）中的主要多能间充质干细胞。牙周膜是连接牙齿与牙槽骨的结缔组织，能支撑牙齿并分散机械应力。hPDLSCs 对维持牙周组织稳态和再生至关重要。但这些细胞在咀嚼、正畸牙齿移动和磨牙等过程中会持续受到机械力作用，这些机械应力会在 hPDLSCs 内引发复杂的炎症信号级联反应，影响其细胞功能并参与牙周组织重塑。

基于此，曼谷朱拉隆功大学牙科学院牙科干细胞生物学卓越中心的研究团队探讨了机械力对 hPDLSCs 的影响，重点关注炎症反应及影响周围牙周组织的下游信号通路的激活。研究成果发表在International dental journal期刊，题为“Effect of Mechanical Force Stress on the Inflammatory Response in Human Periodontal Ligament Cells”。
 

机械力是人体多种组织普遍会受到的生理性刺激 

机械力是人体组织常见的生理性刺激，能通过改变细胞膜、细胞骨架等结构影响细胞活力、炎症等相关基因表达，对牙齿移动十分关键。人牙周膜可缓冲咀嚼时的机械力，此类力会促使牙周膜细胞分泌细胞因子等多种分子，但特定强度类咀嚼力的具体影响尚不明确。早有研究证实牙周膜和牙龈细胞会对咀嚼、正畸等相关机械力产生反应。机械力主要分为压力、剪切力和张力，它们会依据自身类型、频率及强度，引发不同的免疫反应、炎症及骨吸收。 

压力 

间歇性压力（ICF）对hPDLSCs 有多重影响，不仅会作用于细胞增殖并调节其稳态，还能通过 IL-1β 激活 RANKL 来参与骨代谢和骨功能的激活，同时可能借助 TGF-β1 信号通路促进 hPDL 细胞中 SOST 和 POSTN 的表达，进而诱导牙周组织变化。而持续压力（CCF）处理会使 IL-6 的 mRNA 表达显著上升，但会降低 ALP 的 mRNA 表达，还会抑制 hPDL 细胞的生长和矿化。此外，压力作用于 hPDL 细胞时，可通过整合素 - FAK 通路对炎症相关分子和骨吸收相关分子的表达进行调节。

剪切力

剪切力在胚胎干细胞、牙周膜细胞等多种细胞的分化中至关重要，也是咀嚼或牙齿移动时产生的主要应力之一。牙齿移动时的组织间液剪切应力会调节hPDLSCs 的成骨分化、细胞增殖、细胞外基质重塑等特性，还能通过 COX2/PGE2 表达调控间充质干细胞免疫反应，并调控 FGF-2、IL-6 等多种生长因子和细胞因子的表达。同时，剪切应力可经 p38-AMOT-YAP 通路促进hPDLSCs 增殖。另有研究显示，剪切力能通过 ERK1/2 信号通路诱导hPDLSCs 产生犬尿氨酸，进而抑制 CD4+T 细胞增殖。 

张力

张力中，周期性张力能模拟咀嚼时的咬合力，它会使 hPDLSCs中 IL-1β 等炎症细胞因子的表达上调，同时让TGF-β1、TGF-β3、PDGFA、CSF1/GM-CSF 的基因表达增加、VEGF 表达下调。而且，周期性张力在作用于 hPDLSCs 后，可上调 RUNX2、ALP、OCN 的表达，诱导机械响应基因表达以引发炎症反应并为骨重塑（如正畸牙齿移动）做准备。研究还发现，周期性张力会通过F-actin、Girdin 蛋白及 Akt 蛋白的表达促进肌动蛋白细胞骨架重塑，助力正畸治疗中牙齿的移动调整。总体来看，不同机械力会使基因表达发生不同变化，从而向 hPDLSCs传递炎症信号（表1）。

 表1    影响hPDLSCs 中炎症细胞因子基因表达及信号分子的机械力应力模型。 

炎症反应

在牙周组织中，机械力应力不仅会影响 hPDLSCs，还会作用于成骨细胞、破骨细胞等，通过上调炎症介质表达引发炎症反应，导致 TNF-α、IL-1β 等细胞因子分泌失调，且细胞因子的水平和类型与应力的持续时间、强度相关。同时，机械力应力虽会诱导炎症和骨降解，却也能触发抗炎反应（如减少单核细胞向破骨细胞分化），体现出促炎与抗炎机制的复杂相互作用。而炎症（无论触发因素为何）可能导致破骨细胞功能失调，进而引发牙根吸收和牙周退化，因此明确机械力应力、炎症与细胞反应的关系，对相关疾病治疗策略的制定十分关键。 

IL 

在参与机械力应力的促炎细胞因子中，白细胞介素 - 1（IL-1）作用关键。它能促进破骨细胞相关活动以推动骨吸收，其两种形式 IL-1α 和 IL-1β 可由机械应力等多种因素刺激产生，且生理状态下动物牙周膜中均存在。IL-1β 作为重要促炎细胞因子，是骨代谢早期标志物，还与牙齿移动疼痛、骨吸收刺激及骨形成抑制相关。在周期性张力下，人牙周膜干细胞中 IL-1β 表达随力的强度增加而升高，骨吸收活性也随之增强。临床研究显示，持续和间断性牵引力均会使龈沟液中 IL-1β 在 24 小时内上升，而间断性力会让其水平持续上调，导致受压部位骨吸收更显著。总之，IL-1β 水平可由施加力的时间和强度调节。

白细胞介素 – 6（IL-6）在骨重塑和骨吸收中作用关键，机械力可使其在牙周组织中水平升高。它能通过作用于破骨细胞前体及成骨细胞谱系，增强破骨细胞生成，这一点在相关研究中已得到证实。例如，静水压力会以强度依赖的方式上调 hPDLSCs  中 IL-6 的 mRNA 水平，同时也会上调 IL-8、RANKL 及 OPG 的 mRNA 水平 。静态张应变则会增加其 mRNA 水平及 MMP-8 的生成。另有大鼠研究显示，在机械应力结合静磁场的正畸模型中，压力侧的 IL-6 表达升高，且其抑制剂能减少牙齿移动距离。这表明了 IL-6 在促进破骨细胞生成中的关键作用 ，因为静磁场会刺激受力的牙周膜干细胞分泌 IL-6，从而加速牙齿移动。 

TNF-α

肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）是多功能促炎细胞因子，在力诱导下参与细胞分化等过程，也是破骨细胞生成和骨吸收的关键驱动因子，能直接或间接调控破骨细胞生成，且在机械应力下的 hPDLSCs 中作用复杂。它通过 NF-κB 等信号通路发挥作用，可经自分泌机制促进破骨细胞分化并抑制成骨细胞活性。正畸牙齿移动时 TNF-α 水平会升高，且压力下的hPDLSCs 释放量多于张力下。同时，它与 IL-1β 通过调控相关分子影响骨吸收与成骨，机械应力会放大该效应。机械力还会差异性调控 TNF-α 诱导的炎症相关分子表达，骨细胞也会因机械力产生 TNF-α 进而影响骨重塑。 

TLRs

Toll 样受体（TLRs）作为模式识别受体家族的跨膜受体，在免疫反应中起关键作用，且在机械力应力与骨重塑的关系中作用复杂且相互关联。它能识别 “危险信号”，在骨骼中可感知机械应力等信号，激活后会引发免疫反应及相关转录激活，进而参与自噬等多种过程。TLRs 可进一步分为两类：细胞膜 TLRs（如 TLR1、2、4、5、6 和10）和细胞内 TLRs（如 TLR3、7、8 和 9 ）。研究显示，TLR4 在hPDLSCs 的机械刺激信号转导中很关键，机械应力会诱导其 mRNA 表达，TLR4 抗体可抑制 IL-6 和 IL-8 的产生和机械力诱导的破骨细胞分化。其下游通过调控磷酸化 AKT 参与机械力相关细胞因子调控。同时，机械应力对人牙周膜细胞 TLR 产生的影响与施加力的强度、持续时间和稳定性等因素相关。 
IL-4

抗炎细胞因子 IL-4 由多种细胞分泌，可强效调节炎症免疫反应，且能抑制破骨细胞生成，例如通过影响相关细胞减少 TNF-α 介导的破骨细胞形成。在机械力相关研究中，小鼠模型显示 IL-4 可减少正畸牙齿移动距离、破骨细胞数量及牙根吸收等。虽有观点认为其可能在受压侧阻断相关破骨细胞生成，但它在正畸牙齿移动中对 TNF-α 和 RANKL 表达的影响仍不明确。此外，人牙周膜干细胞在机械力作用下的 IL-4 生成机制尚未明晰，已有研究未在周期性张应变下的该细胞中检测到 IL-4 的 mRNA 表达，未来需进一步研究以深入了解其在机械应力相关骨免疫学中的作用。

IL-10

IL-10 作为重要的抗炎细胞因子，在人牙周膜组织中参与骨免疫调节，可抑制 IL-1、TNF-α 等促炎因子合成，并通过促进 OPG 表达、抑制 RANKL 来抑制破骨细胞分化。研究显示，低强度张应变能在施加后的 4小时-48 小时内诱导hPDLSCs 中 IL-10 的 mRNA 表达，且在 IL-1β 存在时，可抵消其对 IL-10 生成的抑制，在初期增加 IL-10的 mRNA 表达。低强度张应变可能在局部炎症环境中促进骨诱导 。由此可见，特定强度的机械力可通过诱导人牙周膜细胞产生 IL-10 等细胞因子，影响周围骨骼重塑。 

ANKL和OPG

核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）与骨保护素（OPG）是骨重塑的关键调控分子：RANKL 由成骨细胞释放，通过结合破骨细胞表面的 RANK 促进其活化与骨吸收；OPG 则竞争性结合 RANKL 以抑制该过程，二者的平衡直接决定骨重塑速率。牙周膜细胞可通过上调 RANKL、下调 OPG 促进破骨细胞分化，进而引发骨吸收。生理性咬合力能通过相关机制维持骨量，而过度咬合力或正畸力会升高 RANKL/OPG 比值，导致骨丢失或牙根吸收。同时，机械力会促使牙周膜相关细胞启动炎症反应，炎症细胞因子与 RANK/RANKL/OPG 系统的相互作用会进一步增强骨重塑（图 1 和图 2）。
 

 图1    机械力作用下的牙齿移动过程：牙齿一侧的牙周膜受到压迫（受压侧），而对侧的牙周膜则被拉伸（受拉侧）。

  图2    骨重塑过程中细胞与细胞因子之间的复杂相互作用。 

NF-κB

核因子 -κB（NF-κB）作为转录因子，可调控多种促炎细胞因子和趋化因子的基因表达。在正畸牙齿移动中，机械力通过引发局部缺氧等启动无菌性炎症反应，激活 NF-κB 等信号通路。NF-κB 在机械应力和缺氧下被激活，不仅能促进骨重塑相关介质表达，还能调控 RANKL 的表达以影响破骨细胞功能，进而通过破骨细胞的骨吸收助力牙齿移动。NF-κB  同时参与 IL-1、TNF-α 等炎症介质的生成调控。图 3 展示了 NF-κB 在机械力作用下调控炎症及成骨相关基因表达的作用。 
 

图3    在机械力、RANKL-RANK 信号和 TLR 激活驱动下以 NF-κB 激活结束的信号传导。

离子通道

离子通道作为机械传感器的一部分，负责牙周膜干细胞的机械感知，能将外界机械力刺激转化为生物学反应。其中 Piezo1 和 TRPV4 是关键离子通道，机械负荷会激活这些通道，导致骨细胞和牙周膜成纤维细胞内钙离子浓度升高，并激活信号通路。动物研究显示，Piezo1 的缺失会减少骨量，激活则能增加骨量。流体剪切应力激活 RPV4 后，会升高钙离子水平并激活 CaMKII，下调硬化蛋白（sclerostin），从而促进骨重塑。 

总之，机械力应力与人牙周膜细胞炎症反应的复杂关系对牙周组织重塑研究和疾病治疗至关重要。人牙周膜干细胞会对压力、剪切力、张力等不同机械力产生特异性基因表达变化，这些变化会引导炎症和骨重塑信号，从而增强成骨细胞和破骨细胞的活性。 NF-κB 等炎症通路的激活及  IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎细胞因子的产生是机械应力作用的重要介导因素，而促炎与抗炎反应的平衡及 TLRs（尤其是 TLR4）的作用更添其复杂性。 

参考文献：Rojasawasthien T, Srithanyarat SS, Bulanawichit W, Osathanon T. Effect of Mechanical Force Stress on the Inflammatory Response in Human Periodontal Ligament Cells. Int Dent J. 2025 Feb;75(1):117-126. doi: 10.1016/j.identj.2024.12.001. Epub 2024 Dec 26. PMID: 39730290; PMCID: PMC11806315. 
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39730290/
Impact Factor: 3.7
ISSN:0020-6539 (Print); 1875-595X (Electronic)

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