调节能量代谢的关键因子GPR45在肥胖治疗新靶点开发中的应用
2025-09-17 来源:本站 点击次数:42GPR45：调节能量代谢的关键因子，有望成为肥胖治疗新靶点
G蛋白偶联受体45（GPR45）是一种主要在中枢神经系统表达的G蛋白偶联受体（GPCR），是细胞信号传导的重要枢纽。作为“信号转运蛋白”，GPR45能够介导细胞内部信号的传递，进而调控多种生理过程。GPR45对于维持机体能量代谢平衡、控制体重及脂肪含量具有重要作用，它的发现为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新靶点。
GPR45受体结构与信号通路
GPR45是一种主要在中枢神经系统表达的G蛋白偶联受体（GPCR），编码基因位于染色体2q12.1区段，分子量为42 kDa。该受体具有典型的七次跨膜结构，其两个易突变位点S214P和Y287C已在图中用红色标出。
G蛋白偶联受体45（GPR45）是一种主要在中枢神经系统表达的G蛋白偶联受体（GPCR），是细胞信号传导的重要枢纽。作为“信号转运蛋白”，GPR45能够介导细胞内部信号的传递，进而调控多种生理过程。GPR45对于维持机体能量代谢平衡、控制体重及脂肪含量具有重要作用，它的发现为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新靶点。
GPR45受体结构与信号通路
GPR45是一种主要在中枢神经系统表达的G蛋白偶联受体（GPCR），编码基因位于染色体2q12.1区段，分子量为42 kDa。该受体具有典型的七次跨膜结构，其两个易突变位点S214P和Y287C已在图中用红色标出。
GPR45是一种定位于大脑神经元初级纤毛上的孤儿G蛋白偶联受体，通过调控局部信号通路在能量平衡中起关键作用。
它借助TULP3蛋白将Gαs信号分子运输至下丘脑PVH神经元的纤毛内部，增强MC4R信号传导，进而激活ADCY3，促进cAMP的生成。cAMP作为关键信使，可激活饱腹感信号，从而抑制食欲、维持能量稳态，如下图所示。（ADCY3和MC4R是与肥胖密切相关的两种蛋白）
若GPR45发生突变，会导致该信号通路异常，引发食欲失控和肥胖。
它借助TULP3蛋白将Gαs信号分子运输至下丘脑PVH神经元的纤毛内部，增强MC4R信号传导，进而激活ADCY3，促进cAMP的生成。cAMP作为关键信使，可激活饱腹感信号，从而抑制食欲、维持能量稳态，如下图所示。（ADCY3和MC4R是与肥胖密切相关的两种蛋白）
若GPR45发生突变，会导致该信号通路异常，引发食欲失控和肥胖。
GPR45受体功能
GPR45的核心功能在于调控食欲与平衡能量代谢，其具体作用机制如下：
一、调控食欲
GPR45 作为“信号转运蛋白”，通过介导细胞内信号传递过程，有效抑制食欲。若其功能缺失（如基因突变或敲除），大脑无法正常接收饱腹感信号，会错误判定机体处于饥饿状态，从而导致食欲亢进及肥胖。
二、平衡能量代谢
GPR45 通过调节 PVH 神经元中的信号传导，参与维持能量摄入与消耗的平衡。若该受体功能异常，将导致能量过度积累，可能引发体重上升以及多种代谢紊乱，包括血糖异常和脂肪肝等。
GPR45的发现为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新靶点，其高度保守的序列（人类与小鼠同源性达89%）为药物研发提供了基础。未来有望通过激活GPR45或增强其信号转运功能，为抗肥胖药物的开发提供新方向。
格宁生物相关实验
参考文献
- Karolczak EO, Li C, Alcantara IC, Cohen IM, Gao C, Xiao C, Goldschmidt AI, Pinkus CA, Li J, Li MM, Esquejo RM, Fortin JP, Bence KK, Reitman ML, Krashes MJ. Uncovering the role of GPR45 in obesity regulation. Mol Metab. 2025 Aug;98:102174. doi: 10.1016/j.molmet.2025.102174. Epub 2025 May 29. PMID: 40449730; PMCID: PMC12205348.
- Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989. doi: 10.1126/science.adp3989. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40472089.
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