Nature文章分享：利用胶质母细胞瘤的糖代谢重塑减缓肿瘤生长
2025-09-17 来源:BioArt 点击次数:40文章来源公众号：BioArt 作者：阿童木
胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，由胶质细胞恶性转化并获得侵袭性而形成，能够迅速渗入脑组织并扩展【1】。其中，胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM），不仅是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是侵袭性最高的一类。临床上，GBM以进展迅速、对治疗高度耐受以及极差的预后为特征。即便采用目前的标准治疗策略——最大限度的手术切除、放疗（RT）及替莫唑胺（TMZ）化疗——患者几乎总会复发，大多数在确诊后1–2年内死亡，而这主要源于肿瘤内高度异质性和显著的治疗耐药性【2】。因此，揭示并利用GBM的代谢脆弱性，或许能为突破耐药瓶颈开辟新路径。
深入理解肿瘤代谢对于开发精准代谢疗法至关重要。传统的PET显像、磁共振波谱学以及代谢组学方法，可以反映葡萄糖摄取或代谢物丰度，却难以揭示代谢通路的动态通量。稳定同位素示踪技术则弥补了这一不足：通过在底物中引入13C或15N等重同位素，研究者能够直接追踪其在下游代谢物中的去向，定量描绘不同条件下的代谢变化。在肾癌和肺癌等实体瘤中，这种方法已揭示出截然不同的代谢模式【3】。然而在脑肿瘤领域，应用仍然有限，过去仅有研究提示TCA循环在胶质瘤中保持活跃，并可由葡萄糖或乙酸供能【4】。胶质瘤中其他代谢通路的动态特征、与邻近正常皮层的差异，以及其潜在的治疗价值，仍亟待系统性阐明。
近日，密歇根大学Daniel R. Wahl,Deepak Nagrath,Wajd N. Al-Holou和Costas A. Lyssiotis实验室等合作在Nature杂志发表了题为Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth的研究文章，揭示了在正常皮层中，葡萄糖碳被广泛用于TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则抑制这些 “生理型” 去向，转而掠夺氨基酸等外源碳源，把葡萄糖碳重新分配给核苷酸与NAD/NADH的合成，以满足快速增殖与侵袭。通过小鼠膳食氨基酸调控实验，研究进一步证明，限制外源丝氨酸可迫使肿瘤代谢重塑，减缓生长并增强放化疗效果，提示代谢重塑存在可利用的治疗窗口。
研究团队在患者术中以及小鼠异种移植模型中输注13C-葡萄糖，并通过质谱和空间成像追踪代谢流向。结果显示，皮层和肿瘤在糖酵解中间产物的标记水平相似，乳酸同位素标记比例更高，提示乳酸可能通过交换或摄取进入代谢。然而在TCA循环中，皮层中葡萄糖碳标记显著高于GBM，且能有效转化为谷氨酸、天门冬氨酸、GABA等神经递质；相比之下，GBM的TCA循环与神经递质生成显著减弱，GABA几乎缺失。这种差异反映了GBM放弃“神经功能型”代谢，转而追求“增殖型”代谢。
尽管葡萄糖摄取水平相当，GBM却显著增加了核苷酸的13C-标记，尤其是嘌呤合成的GMP分支和嘧啶合成，从而满足DNA/RNA合成需求。NAD/NADH的标记亦增加，表明葡萄糖碳被重定向至支持增殖和存活的生物合成，而非维持神经活动的代谢功能。代谢通量分析（MFA）证实，GBM不仅增加了从头合成，也增强了核苷酸回收利用。放疗后，肿瘤会短暂性上调IMP和GMP的从头合成，而AMP通量下降，提示其通过动态重塑嘌呤代谢来应对DNA损伤修复需求。这些结果表明，GBM通过上调从头和回收途径，将葡萄糖代谢从‘生理功能’重定向为核苷酸生物合成，以支持增殖需求。
丝氨酸是核苷酸合成的重要前体。研究发现，皮层主要通过葡萄糖从头合成丝氨酸，以m+3标记为主；而GBM则以环境中摄取的m+1丝氨酸为主。13C3-丝氨酸输注实验确认肿瘤更倾向于从血浆直接获取丝氨酸。RNA测序亦显示GBM上调丝氨酸转运体和代谢相关基因，反映其对丝氨酸的高需求。功能实验表明，当丝氨酸/甘氨酸被剥夺时，肿瘤细胞内丝氨酸与核苷酸含量显著下降，暴露出对外源供给的依赖。
在小鼠模型中，-SG（无丝氨酸/甘氨酸）饮食降低了循环丝氨酸水平，并特异性削弱GBM的核苷酸合成与生长，而对皮层影响轻微。尤其是在丝氨酸高度依赖外源摄取的模型（如HF2303、GBM38），-SG饮食显著延缓肿瘤进展并改善生存率，同时增强放化疗效果。而在丝氨酸主要来源于葡萄糖从头合成的GBM12模型中，-SG饮食则无明显作用。这一差异提示，GBM个体间存在代谢异质性，但具有外源丝氨酸依赖性，丝氨酸依赖模式或可成为分层治疗的依据。
综上所述，本研究在患者和小鼠模型中，通过代谢示踪系统描绘了皮层与胶质瘤的代谢分工。正常皮层将葡萄糖碳投入TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则弱化这些“神经型”功能，转而重定向葡萄糖碳至核苷酸与NAD的合成，并在放疗后进一步上调嘌呤代谢以应对DNA修复。同时，GBM普遍存在对外源丝氨酸的高度依赖，饮食剥夺迫使其重新分配葡萄糖碳，削弱生物量合成并暴露治疗脆弱性。这些发现不仅揭示了脑癌代谢重塑的本质，也提供了代谢精准干预的可能：与其简单“限糖”，不如精准靶向“糖碳去向”与“丝氨酸依赖”，结合放化疗或核苷酸合成抑制剂，有望改善GBM的治疗结局。
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