脂质纳米颗粒（LNPs）因 mRNA 疫苗而备受关注，如今正迎来复兴。其主要的历史挑战——短暂表达和肝脏靶向性——正在被积极解决。脂质化学和复杂工程（被动和主动靶向）方面的创新如今能够实现对肝外组织和特定细胞类型的精准递送。此外，LNPs 能够递送自我扩增 RNA 或实现 CRISPR 介导的基因敲入，有望实现持久表达，且不存在慢病毒的整合风险。LNPs 的生产规模被认为更具优势，这可能使其成本大幅低于病毒载体生产。

高管要点
• 不要问“哪种平台会胜出”，而要问“针对这种适应症，哪种失败模式是我们能够应对的？”LNP：ABC/CARPA 和先天反应性；AAV：抗衣壳再剂量上限；LVV：低但非零的插入风险（取决于具体情况）。针对不同适应症制定特定策略，而非盲目忠诚于某种平台。
• 持久性与可控性是关键矛盾。瞬时 RNA 可降低耗竭风险，但通常需要多次给药；整合/附加型方法以长期安全性审查和更复杂的监管参与为代价带来了持久性。
• 靶向性正在提升，但在人体中的验证是关键里程碑。SORT 化学物质和配体-LNP 超越肝脏范围；病毒重定向（例如，工程化 LVV 包膜）也在推进；临床规模的 T 细胞特异性递送仍是平台“逃逸速度”的关键。

核心见解
1）靶向性并非二元对立：化学正在追赶生物学。
病毒载体携带进化来的嗜性（然后通过假型化和衣壳进化进行优化）。脂质系统通过配方（离子化脂质、PEG 架构、选择性器官靶向化学物质）和活性配体（针对 T 细胞标志物的抗体/纳米抗体）获得特异性。这两条路径现在都在动物体内产生了可信的 T 细胞选择性，早期的人体规模分析也在改进。这种选择性的代价不同：配体-LNP 引入了配体密度/取向质量控制、稳定性和激活风险控制；重定向病毒载体增加了受体结合和去靶向的检测，以避免肿瘤外表达。策略：选择一条您能够大规模开展其成本效益分析和安全性监测的适应症路径作为您的首个适应症。

2）持久性是一个设计变量——表达持续时间决定了疗效和监测负担。
• 短暂（mRNA-LNP、较短的saRNA/circRNA）：起效快，长期不良事件风险低，有可能限制持续信号传导——但通常需要重复给药或联合治疗以避免复发。
• 中等（带有重组酶/转座酶的DNA-LNP；eVLP递送编辑器）：承诺数周至数月的持久性，且无需病毒衣壳；但仍需警惕基因毒性，因为整合是机制而非副作用。
• 持久（AAV/LVV）：最适合持续的B细胞缺失或高复发生物学；需要终身监测插入或整合邻近风险，并且重新给药途径更窄。

将持久性与疾病动力学相匹配：短暂脉冲可能适合自身免疫性发作或过渡治疗；持久性解决方案适合难治性血液恶性肿瘤——前提是您的风险治理已准备就绪。

3）重新给药是平台差异最大的地方——在生物学和运营方面皆是如此。
• AAV：由于中和抗衣壳抗体的存在，全身性重新给药最为困难；变通方法（血清型转换、血浆置换、强效免疫抑制）增加了复杂性和不确定性。
• eVLP/蛋白质包被颗粒：可重复给药，但易受抗包膜反应影响；包膜交换有助于解决，但会增加 CMC 成本。
• LVV（体内使用）：通常旨在“一次完成”；若重复给药，抗包膜抗体可能会降低效率。
• LNP：通常是最可重复给药的，但并非易事。预计会因抗 PEG 反应加速血液清除，存在补体激活相关假性过敏风险，以及针对靶向 LNP 的抗配体免疫反应增强。从首次给药起，就应将预处理、速率控制、脂质/PEG 替代品和配体交换计划纳入研发方案。

从商业角度来看，重复给药会改变单位成本、临床流程和药物警戒；应明确建模，而非假定“一次注射”的情况。

4）制造经济性趋于趋同——复杂性才是真正的分水岭。
LNP 可在数天内在可扩展的微流控系统中生产，且原材料简单，但配体修饰和多载荷共封装（例如 DNA + 转座酶 mRNA）会增加放行测试和稳定性负担。病毒载体仍需要更长的生产周期和更多的单元操作，但产量和一次性生物反应器在不断改进。成本方面的优胜者取决于项目情况：剂量（毫克/千克）、重复给药频率、配体策略以及批次失败风险往往比“脂质体VS 衣壳体”的简单取舍更重要。将分析工作模块化（配体完整性、内体逃逸替代指标、载体拷贝数、脱靶编辑）的团队将更快地通过 IND 申报的门槛。

5）安全性应被定义为“故障模式管理”，而非平台理念。
• AAV：高剂量时出现肝胆事件；重复给药的免疫上限。
• LVV：插入风险低但非零；在体外 CAR-T 中临床熟悉度强，但在体内全身性应用中则较弱。
• LNP：先天免疫激活和输液反应；肝酶升高与配方和剂量有关；靶向构建体存在意外激活 T 细胞的风险。
• eVLP/编辑 RNP：瞬时核酸酶可减轻持续脱靶活性，但将风险转移到编辑镶嵌性和修复结果上。选择您能够衡量和缓解的风险：抗衣壳/抗聚乙二醇滴度、细胞因子面板、外周血单个核细胞（PBMC）中的嵌合抗原受体（CAR）转基因定量聚合酶链反应（qPCR）、游离 DNA 编辑特征、T 细胞亚群追踪（Tscm/Tcm 与 Teff）以及对配体/包膜的免疫原性。

关键矛盾（真正驱动决策的因素）
• 目标精准度与 CMC 负担：配体-LNP 精度提高分析和激活风险控制；病毒重定向需要受体/去靶向验证。
• 持久性与长尾风险：瞬时表达减少监测需求；持久表达加深反应但扩大基因毒性监督。
• 再给药现实与标签期望：假设您需要再给药；腺相关病毒（AAV）受限制最多，脂质纳米颗粒（LNP）最灵活，前提是管理好 ABC/CARPA 和抗配体免疫。
• 剂量与成本斜率：每公斤毫克数和周期数比平台品牌更驱动成本。
• 监管熟悉度与新颖性税：病毒 CMC 先例缩短路径；新型配体脂质纳米颗粒/工程病毒样颗粒（eVLP）提高分析期望但避免衣壳特定限制。
• 表型引导与激活风险：T 细胞亚群富集（Tscm/Tcm）是理想的；通过 CD3/CD7 配体或某些包膜进行靶向可预先激活细胞——仔细设计缓冲液和启动子。
• 多重编辑的雄心与复杂度上限：体外编辑对于≥4 次编辑而言仍是最佳选择；体内编辑在更简单的有效载荷或作为混合方案的一部分（例如 eVLP 中的编辑 RNP 加 LNP 的 RNA 脉冲）方面表现出色。
• 知识产权/自由实施权与速度：衣壳和 PEG/配体空间已十分拥挤；化学/衣壳迭代速度必须与自由实施权和检测重现性相平衡。

前瞻性展望
预计共存与模块化，而非取代。病毒系统将作为持久性优先方案的基石，适用于重复给药不太可能或不可行的情况；脂质系统将在重视脉冲控制、可扩展制造和可行再给药的场景中占据主导地位——尤其是如果配体策略被证明是安全且可制造的。混合系统将发展最快：eVLP 用于递送瞬时编辑器，LNP 用于脉冲 CAR 或功能性 RNA，LVV/AAV 则保留用于能证明持久性价值的适应症。差异点将在于：（一）在人类规模上得到验证的 T 细胞靶向性；（二）将多次给药方案融入到操作规程中；（三）将机制不确定性转化为早期决策信号的生物标志物组合。

结束语：不要选边站——选择研发知识和经验中能够量化和控制的风险组合，然后全力以赴地加以控制。