文章来源公众号：lmmune cells科普                 作者：免疫细胞

在免疫系统的复杂网络中，T细胞是抵御病原体和肿瘤的关键力量。然而，当面对长期慢性感染或癌症的持续威胁时，部分T细胞会逐渐失去功能，进入一种被称为“耗竭”的特殊状态。这些耗竭T细胞（Exhausted T cells, Tex）如同疲惫的战士，虽仍存在于免疫战场，却难以有效执行任务。

耗竭T细胞的特征与表现
耗竭T细胞的核心特征是效应功能的进行性丧失。在慢性感染或肿瘤微环境中，持续的抗原刺激和炎症信号导致T细胞逐渐“疲惫”，表现为细胞因子（如IL-2、IFN-γ、TNF-α）分泌减少，增殖能力下降，细胞毒性活性降低。例如，在慢性病毒感染中，病毒特异性T细胞可能完全丧失产生IL-2的能力，随后IFN-γ和TNF-α的分泌也受到影响，最终导致记忆T细胞特征的缺失。

除了功能衰退，耗竭T细胞还持续高表达多种抑制性受体（IRs），如PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等。这些受体如同“刹车装置”，通过传递负向调控信号，进一步抑制T细胞的活性。PD-1与配体PD-L1的结合会招募磷酸酶，削弱TCR信号通路，导致T细胞活化减少。在肿瘤微环境中，PD-L1常高表达于肿瘤细胞或免疫细胞表面，形成对T细胞的“压制”。

代谢紊乱是耗竭T细胞的另一重要特征。正常T细胞在激活后会从氧化磷酸化转向糖酵解，以满足能量需求。然而，耗竭T细胞的代谢途径发生改变，表现为糖酵解活性降低、线粒体功能障碍和葡萄糖摄取减少。这种代谢重塑不仅限制了T细胞的能量供应，还通过表观遗传修饰影响其功能状态。

耗竭T细胞的形成机制
耗竭T细胞的形成是多种因素共同作用的结果。持续的抗原刺激是核心驱动因素。在慢性感染或肿瘤中，T细胞长期暴露于抗原和炎症信号，导致TCR信号通路持续激活，最终引发功能耗竭。抑制性细胞因子如IL-10、TGF-β的积累也会促进T细胞耗竭。这些因子通过激活下游信号通路，抑制T细胞的增殖和效应功能。

免疫微环境的变化同样关键。肿瘤微环境中的缺氧、营养匮乏和代谢废物堆积会进一步削弱T细胞的活性。例如，乳酸作为肿瘤细胞代谢的主要产物，会通过MCT11转运蛋白进入T细胞，抑制其功能。其他免疫细胞的相互作用也不容忽视。调节性T细胞（Treg）通过分泌抑制性细胞因子或直接接触，抑制效应T细胞的活化，从而加剧耗竭。