2025年10月1日，阿斯利康注册了CD3/CD19双抗AZD0486（Surovatamig）治疗类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮的一期临床试验。该一期临床试验计划入组48例类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮患者，预计2028年完成。

AZD0486最初由Tenebio研发，阿斯利康在2022年7月以12.65亿美元收购。与其相似的情况屡屡发生，例如默沙东在2024年8月9日耗费13亿美元收购CD3xCD19双抗CN201；罗氏披露了在研自免双抗管线CD3/CD19双抗RG6382。为何CD3/CD19靶点组合能够成为领域内关注的焦点？今天，我们就来一起探秘CD3/CD19这一热门靶点背后的科学魅力。

CD3概述
CD3是表达于T细胞膜上的关键表面标志物，在T细胞活化中扮演着核心角色，并因其功能的不可或缺性而成为极具潜力的药物靶点。

该分子是由四条蛋白质链（CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ）构成的复合体。其中，CD3γ、CD3δ和CD3ε的胞外结构域两两配对，形成CD3γε与CD3δε两对异二聚体；它们与T细胞受体（TCR）以及同源二聚体CD3ζζ共同组装成完整的TCR/CD3复合物。
 

图1. TCR/CD3复合物^[1]

这一精密结构是其功能的基础：CD3不仅与TCR协同参与抗原识别，更重要的是，其胞内区含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），尤其在CD3ζ链上分布有多个。当TCR识别抗原后，CD3负责启动下游的信号转导，直接调控T细胞的活化、增殖与分化。此外，该复合物在T细胞的发育成熟过程中也起着至关重要的调控作用。
 

图2. CD3蛋白参与调控免疫反应的强度和持续时间^[2]

图3. B细胞分化过程中CD19表达谱^[3]

该分子的表达特征使其成为B细胞恶性肿瘤免疫治疗的一个极富吸引力的靶点。CD19在绝大多数B细胞恶性肿瘤中呈现高表达，尤其是在前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）中。此外，它也广泛高表达于急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及多种B细胞淋巴瘤，这种表达模式为靶向治疗提供了良好的窗口。

CD19作为B细胞信号转导的关键共受体，其表达与功能的异常在系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病的发病机制中同样扮演着重要角色。以SLE为例，CD19与BCR（B细胞受体）及其他表面分子（如CD21）形成复合物，共同构成一个关键的信号放大模块。在SLE患者中，研究发现其B细胞表面的CD19表达水平往往上调或其信号通路过度活跃。这导致B细胞对抗原刺激的应答阈值降低，即使面对微弱信号也能产生过度活化，进而导致病理性自身抗体的大量产生，例如抗dsDNA抗体和抗Sm抗体等。这些自身抗体是驱动SLE免疫复合物形成、沉积并引发多组织器官（如肾脏、皮肤、关节）炎症损伤的直接效应因子。

结合二者的TCE双抗
双特异性抗体由于含有两种抗体的特异性，可以结合同一种抗原的两种表位或两种不同抗原的表位。双特异性抗体通过效应位点和靶点位点发挥其功能特性。效应位点起到连接募集效应细胞、药物分子或病毒的作用；靶点位点可以靶向到分子或细胞等。

T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）双抗指的是一种能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3的双特异性抗体。设计最初目的是希望将T细胞定向到肿瘤细胞，从而使T细胞能有效地杀伤肿瘤细胞。

图4. TCE的作用机制图解^[4]

由于CD19在B细胞恶性肿瘤与B细胞相关自免疾病中均起到关键作用，CD3/CD19双抗的适应症也不断扩大。目前已获批的用于治疗耐药急性淋巴细胞白血病的双特异性抗体（CD3/CD19）药物贝林妥欧单抗，也在研究阶段被证实可用于治疗难治性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自免类疾病。因此，针对CD3/CD19双抗药物的研发愈发火热。

表1. 临床一期及以上的靶向CD3/CD19双抗双抗药物

图1. 野生型C57BL/6 和 hCD3EDG/hCD19(C57BL/6) 小鼠的免疫细胞分型。
 

图2. 通过 ELISA 检测野生型C57BL/6 和 hCD3EDG/hCD19(C57BL/6) 小鼠血清中 mIgG（A）和 mIgM（B）的表达。(n=6)

图3. 野生型C57BL/6 和 hCD3EDG/hCD19(C57BL/6) 小鼠不同组织的重量。

图4. 野生型C57BL/6 和 hCD3EDG/hCD19(C57BL/6) 小鼠的血常规检查（n=6）。

hCD3EDG/hCD19(BALB/c) 小鼠免疫表型正常：

图1. 野生型BALB/c 和 hCD3EDG/hCD19(BALB/c) 小鼠的免疫细胞分型。

南模生物相关药效评价服务
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hCD3EDG/hCD19(BALB/c) 可响应CD19/CD3双抗药物：

图1. 5天重复注射 Blinatumomab后，通过流式细胞术测量治疗后小鼠肺泡中的免疫细胞：B细胞数量明显减少，T细胞总数未改变，但CD8⁺ T细胞比例增加。

hCD3EDG/hCD19(BALB/c) 小鼠可构建 SLE 疾病模型，并用于 SLE 药效检测

造模方法：

分组情况：

• G1对照组：未处理的hCD3EDG/hCD19(BALB/c) 小鼠
• G2 疾病组：使用IMQ+Pristane诱导发病的肾切除hCD3EDG/hCD19 小鼠
• G3给药组：在疾病小鼠基础上给药cyclophosphamide

药效数据：

图1. hCD3EDG/hCD19小鼠构建的SLE模型在疾病造模与给药后体重均未出现明显变化。(A) 体重。(B) 体重变化。

图2. hCD3EDG/hCD19小鼠构建的SLE模型的血清抗dsDNA IgG Ab在疾病造模后明显增多，而在给药后有所回落。(A) 第 28 天血清抗dsDNA IgG Ab。(B) 第 68 天的血清抗dsDNA IgG Ab。

图3. hCD3EDG/hCD19小鼠构建的SLE模型的尿白蛋白在疾病造模后明显增多，而在给药后回落至对照组水平。(A) 尿白蛋白。 (B) 尿肌酐。(C) 白蛋白与肌酐比值。(*P < 0.05,**P < 0.01 Vs Group2)。

图4. hCD3EDG/hCD19小鼠构建的SLE模型的脾脏与肾脏在疾病造模后明显肿大，在给药后脾脏大小有所回落，但肾脏大小未出现明显差异。(A) 脾脏照片和肾脏照片。(B) 脾指数和肾指数。 (**P < 0.01 Vs Group2)。

图5.hCD3EDG/hCD19小鼠构建的SLE模型的肾脏 H&E 病理学分析：疾病造模后系膜细胞、内皮细胞增生，伴多形核中性粒细胞浸润，常伴有白金耳或新月体形成，出现明显的狼疮性肾炎表型；而在给药后该表型出现明显缓解。（A）代表性 H&E 图像。(B)组织病理学评分。(*P < 0.05 Vs Group2)。

图6. hCD3EDG/hCD19小鼠构建的SLE模型的肾脏 IHC 病理学分析：疾病造模后肾脏IgG呈强阳性表现；而在给药后IgG阳性信号减少。(A) 系统性红斑狼疮模型的代表性 IHC 图像。(B) mIgG 阳性细胞百分比。

Reference：
1.Carl H. June et al. ,CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359,1361-1365(2018). DOI:10.1126/science.aar6711

2.Acuto, O., Bartolo, V. & Michel, F. Tailoring T-cell receptor signals by proximal negative feedback mechanisms. Nat Rev Immunol 8, 699–712 (2008). https://doi.org/10.1038/nri2397.

3.Williams JP, Meyers JA. Immune-mediated inflammatory disorders (I.M.I.D.s): the economic and clinical costs. Am J Manag Care. 2002 Dec;8(21 Suppl):S664-81; quiz S682-5. PMID: 12516953.

4.Taubmann J, Müller F, Yalcin Mutlu M, Völkl S, Aigner M, Bozec A, Mackensen A, Grieshaber-Bouyer R, Schett G. CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Treatment: Unraveling the Role of B Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2024 Apr;76(4):497-504. doi: 10.1002/art.42784. Epub 2024 Jan 29. Erratum in: Arthritis Rheumatol. 2025 Mar;77(3):365. doi: 10.1002/art.43080. PMID: 38114423.

5.Einsele H, Borghaei H, Orlowski RZ, Subklewe M, Roboz GJ, Zugmaier G, Kufer P, Iskander K, Kantarjian HM. The BiTE (bispecific T-cell engager) platform: Development and future potential of a targeted immuno-oncology therapy across tumor types. Cancer. 2020 Jul 15;126(14):3192-3201.

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