初级感觉运动皮层（SM1）作为整合初级体感皮层（S1）与初级运动皮层（M1）的功能复合体，传统理论认为其分别独立处理感觉输入与运动输出。然而最新的证据表明，SM1通过下行投射双向调控感觉与运动功能：S1不仅介导自下而上的感觉感知，还能通过下行通路调控脊髓感觉加工、驱动触须收缩、参与前肢运动适应并调节运动速度；而M1不仅响应疼痛刺激，还在慢性疼痛中发生显著可塑性改变。这种感觉-运动交互作用在皮层刺激镇痛中至关重要——临床及临床前研究均证实，SM1（尤其M1）刺激可有效缓解病理疼痛。然而，SM1调控感觉与运动的功能复杂性仍缺乏细胞与环路层面的解析。现有研究表明，SM1第5-6层锥体神经元发出广泛下行投射至丘脑、脑干及脊髓，构成感觉运动调控的核心通路。值得注意的是，中脑导水管周围灰质（PAG）与延髓头端腹内侧区（RVM）作为痛觉下行调制与运动控制的关键枢纽，已被证实参与感觉运动皮层刺激的镇痛过程。但SM1-PAG/RVM的特异性神经连接如何介导皮层刺激镇痛，以及其如何协同调控感觉与运动功能，仍是亟待解决的核心科学问题。

2025年7月3日，复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室张玉秋教授团队在 Nature Communications 期刊发表题为“Descending projection neurons in the primary sensorimotor cortex regulate neuropathic pain and locomotion in mice（初级感觉运动皮层下行投射神经元调控小鼠神经病理性痛与运动功能）”的研究论文，揭示了初级感觉运动皮层调控神经病理性疼痛和运动控制的特异性神经元亚群及其环路机制。

论文上线截图

研究人员首先在S1和M1分别注射了AAV-hSyn-Synaptophysin-mRuby，发现在PAG和RVM均有S1与M1来源的轴突末梢分布；在PAG和RVM分别注射逆行病毒，结果显示PAG投射神经元和RVM投射神经元主要分布于S1、M1及M2区域，尤其集中在S1和M1皮层，分别为SM1PAG神经元和SM1RVM神经元；结合CTB逆行示踪结果，表明SM1PAG和SM1RVM是两个解剖上分离的谷氨酸能神经元亚群。通过全细胞膜片钳技术发现，SM1PAG和SM1RVM具有完全不同的电生理特性。

图1.感觉运动皮层中投射至中脑/延髓神经元的鉴定

鉴于PAG和RVM是下行镇痛系统中的关键核团，作者进一步研究了这两类SM1神经元亚群在疼痛处理中的作用。研究人员通过化学遗传的方式，对支配PAG和RVM的SM1PAG和SM1RVM神经元分别进行了激活和抑制，结果显示抑制SM1PAG或SM1RVM神经元并未显著改变正常生理条件或神经病理性疼痛状态下的机械或热刺激阈值。然而，激活这两类神经元可显著缓解坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）所诱导的机械性异常痛和热痛过敏，而在基础状态下则未见明显影响。为了进一步评估其是否具有协同或叠加的镇痛效应，作者在同一动物中同时激活SM1PAG和SM1RVM，结果显示同时激活这两群神经元能显著增强了对CCI小鼠机械性异常痛和热痛过敏的抑制作用；而选择性激活除SM1PAG和SM1RVM以外的SM1神经元，则会导致小鼠后爪的痛觉过敏和自发性疼痛样行为。

图2.激活SM1PAG与SM1RVM神经元亚群在神经病理性疼痛小鼠中产生相似的镇痛效应

为了探究在基础生理状态下激活SM1PAG或SM1RVM神经元不影响基础痛阈的原因，研究人员使用超维景生物的微型化双光子显微成像技术对二者进行成像，在生理条件下通过单神经元水平研究了这两类SM1神经元对感觉和运动刺激的反应，发现SM1PAG与SM1RVM神经元参与运动协调和熟练的运动行为。研究人员将AAV2/retro-Cre病毒注射至PAG或RVM区域，并将Cre依赖的型GCaMP6m注射至SM1。在无害和有害机械刺激及运动处理过程中，通过活体微型化双光子显微镜实时记录了SM1神经元亚群的钙信号，总计记录到56个SM1PAG神经元和59个SM1RVM神经元。少数神经元（SM1PAG组19/56；SM1RVM组8/59）在自由活动小鼠中对至少一种感觉刺激产生反应，例如无害刷触、机械力刺激或有害针刺。有意思的是，当小鼠被迫在转棒上以恒定速度奔跑时，大多数神经元（SM1PAG组46/56；SM1RVM组39/59）的钙信号事件率显著增加。特别值得注意的是，在强制奔跑开始阶段，22个SM1PAG和18个SM1RVM神经元中均观察到钙信号增强的现象。

图3.在生理条件下对SM1PAG和SM1RVM神经元进行自由移动双光子记录

为什么生理情况下介导运动调控的神经元却可以缓解神经病理性疼痛呢？该研究进一步揭示了这两群SM1神经元在“运动镇痛”（Exercise-induced analgesia）中所扮演的重要角色。结果显示，执行运动任务（如转棒）能有效缓解小鼠神经病理性痛，而这种镇痛作用可被选择性抑制SM1PAG或SM1RVM神经元所阻断，提示运动可以通过激活SM1这两群神经元来发挥镇痛的功能。

图4.抑制SM1PAG和SM1RVM神经元可阻断运动诱导的镇痛作用

【参考文献】
Wang GH, Hou XY, Liu HZ, et al. Descending projection neurons in the primary sensorimotor cortex regulate neuropathic pain and locomotion in mice. Nat Commun. 2025;16(1):5918. Published 2025 Jul 3. doi:10.1038/s41467-025-61164-8