中风是全球范围的重大公共卫生挑战，近年来已成为人类的第三大致死致残原因。尽管神经元死亡是导致中风相关致残的主要病理机制，但针对神经元存活通路的临床试验却屡屡折戟，这凸显了开发以非神经元病理生理学为核心治疗策略的迫切需求。最新研究证据表明，血脑屏障（BBB）功能障碍作为一种缺血性中风加重的关键病理机制，会引发神经元死亡、水肿形成及不良临床预后，不仅是缺血性中风发病机制中的关键早期事件，更是极具开发潜力的治疗靶点。

2025年9月18日，南京大学徐运教授、王春教授共同通讯在Neuroscience Bulletin在线发表题为“Endothelial GATAD1 Exacerbates Blood‑brain Barrier Dysfunction in Ischemic Stroke through Caveolae ‑mediated Transcytosis”的研究论文，首次揭示转录因子GATA锌指结构域蛋白1（Gatad1）在脑血管内皮细胞（ECs）中的病理作用，Gatad1通过调控CD36-Caveolin-1（Cav-1）信号轴，促进小窝介导的转胞吞作用，最终增加BBB通透性和加重脑损伤。

论文上线截图

在本研究中，研究人员对大脑中动脉阻塞（MCAO）模型后的小鼠进行蛋白质组学分析，成功筛选并发现了一种GATA锌指结构域蛋白1（GATAD1）存在显著变化；GATAD1作为心脏发育和心血管疾病的重要转录因子，其在调控血脑屏障功能及缺血性中风中的作用仍不明确。本研究发现，在MCAO模型小鼠的脑微血管中Gatad1的蛋白水平和mRNA水平显著升高；在体外缺血性损伤模型中，证实内皮细胞在氧-糖剥夺（OGD）后Gatad1水平升高。


为了探索缺血性中风后Gatad1在血管内皮细胞中的病理作用，研究人员构建了特异性敲除Gatad1的转基因小鼠。进一步研究发现，Gatad1敲除小鼠在MCAO后相比于野生型小鼠MCAO后，TTC染色显示脑梗死体积减小32%（P < 0.01），行为学研究显示神经功能缺损情况有所改善。这提示Gatad1的减少存在一定的神经保护作用。


血管内皮细胞作为血脑屏障的关键组成部分，通过紧密连接（TJs）相互连接以限制分子扩散。透射电镜结果显示，缺血性中风半暗带区域的同侧血管的部分紧密连接出现间隙，且相邻内皮细胞膜失去接触，并在健康或对侧皮质中未观测到；而Gatad1敲除小鼠在MCAO后1天的异常紧密连接的间隙比例显著低于野生型小鼠，但在MCAO后6小时两者间无显著差异。为了进一步验证Gatad1敲除对MCAO后的保护效应，研究人员采用了超维景生物的微型化双光子显微成像技术记录中风前及进展过程中半暗带血脑屏障（BBB）的动态变化，结果显示WT小鼠的示踪剂渗漏在24小时内逐渐增加，而Gatad1敲除小鼠在MCAO后12小时达到峰值，12-24小时后开始下降。


值得注意的是，既往的研究证实早在中风后6小时，血脑屏障功能的跨细胞机制就受损了，紧密连接在MCAO后至少24小时出现结构缺陷，这表明MCAO后1天内血脑屏障破坏主要是由血脑屏障跨细胞损伤引起的。因此，本研究结果表明血管内皮细胞特异性的Gatad1缺陷可以通过跨细胞机制以挽救MCAO后小鼠血脑屏障的破坏。

【参考文献】
Fan L, Liu H, Li S, et al. Endothelial GATAD1 Exacerbates Blood-brain Barrier Dysfunction in Ischemic Stroke through Caveolae-mediated Transcytosis. Neurosci Bull. Published online September 18, 2025. doi:10.1007/s12264-025-01507-z