近日，中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅教授团队在Cell Reports发表题为“Monocyte-derived cells promote transient insult-induced brain injury by enhancing CD8⁺ T cell response”的研究论文。该研究基于放射性脑损伤患者样本，结合单细胞RNA和TCR测序、动物模型、谱系追踪等多维实验，揭示外周单核细胞衍生细胞在脑损伤中作为关键抗原呈递细胞，可通过CD80/CD86共刺激信号增强CD8⁺ T细胞反应，进而加剧神经元损伤和认知功能障碍。

近年来，越来越多研究表明适应性免疫在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等多种神经系统疾病中发挥重要作用。中山大学孙逸仙纪念医院脑科学中心、神经科唐亚梅教授团队的前期研究同样发现，CD8⁺ T细胞在放射性脑损伤和缺血性卒中后显著浸润脑组织，并参与神经元损伤。然而，在这些疾病的特殊脑内微环境中，CD8⁺ T细胞如何被二次激活，其上游机制尚未明确。

为回答这一核心问题，研究团队首先对RIBI患者的病灶脑组织进行单细胞转录组分析，发现一类浸润损伤区域的cDC2样细胞。这类细胞高表达MHC-II、CD74和其他抗原呈递相关基因，具有典型专职抗原呈递细胞（APC）的转录特征（图1），提示其可能在脑损伤后的T细胞免疫激活中发挥作用（图1）。

图1. cDC2样细胞浸润放射性脑损伤病人和小鼠模型脑组织。

结合单核细胞相关基因特征及拟时序分析，团队推测这些cDC2样细胞可能来源于外周单核细胞。随后，利用Cx3cr1-creER::Ai9转基因小鼠对脑内髓系细胞进行谱系区分，实验结果证实：放射性脑损伤后，外周单核细胞迁入脑组织，并主要分化为树突状细胞样亚群（monocyte-derived dendritic cells, moDCs）。当采用氯膦酸盐脂质体耗竭外周单核细胞后，脑内CD8⁺ T 细胞数量显著下降，同时认知行为缺陷明显减轻，表明单核细胞衍生细胞，尤其是moDCs，是放射后CD8⁺ T细胞反应的重要调控来源（图2）。
 

图2. 耗竭外周单核细胞后脑内CD8+ T细胞减少及认知功能恢复。

在免疫机制层面，单细胞测序与TCR测序进一步揭示，CD8⁺ T细胞在RIBI脑组织中发生明显的克隆性扩增并获得细胞毒性表型，提示其在脑内经历二次激活。细胞通讯分析显示，moDCs通过CD80/CD86共刺激分子与CD8⁺ T细胞表面的CD28受体发生信号互作，从而增强后者的活化、克隆扩增和效应分化。阻断CD80/CD86后，小鼠脑内CD8⁺ T细胞显著减少，神经元损伤和认知功能障碍改善，进一步证明该共刺激信号轴在调控CD8⁺ T细胞神经毒性反应中的关键作用（图3）。值得强调的是，这一机制在缺血性卒中模型中同样被观察到。

图3. 阻断CD80/86共刺激分子信号抑制CD8+ T细胞反应及脑损伤。

以上发现表明：无论是放射性脑损伤还是缺血性脑卒中，单核细胞衍生细胞均发挥关键作用，可通过提供共刺激信号驱动CD8⁺ T细胞介导的神经损伤，是短暂性脑损伤中共同而重要的免疫机制。

本研究系统揭示了外周免疫在短暂性脑损伤中的关键作用，明确单核细胞及其衍生细胞，尤其是moDCs，能够进入受损脑组织，可通过提供CD80/CD86共刺激信号参与CD8⁺ T细胞的二次激活和细胞毒性反应。该结果不仅解释了放射性脑损伤和缺血性卒中中CD8⁺ T细胞的病理来源，也强调了单核细胞及其衍生细胞在脑内免疫失衡中的重要作用，为中枢神经系统疾病的免疫调控研究提供了新的参考。

尽管研究从患者样本、小鼠模型、单细胞测序和功能阻断实验等多维度支持这一机制，仍存在若干限制。例如，脑内抗原呈递的具体抗原种类尚未明确，单核细胞衍生细胞促进CD8⁺ T细胞反应的分子机制仍需更直接的因果证据；CD80/CD86 阻断并非特异作用于单核细胞衍生细胞，未来需要开发更精准的细胞特异调控策略。此外，单核细胞进入脑内后的分化轨迹仍存在未解区域，不同单核细胞衍生亚群在脑损伤中的相对贡献也值得进一步探索。 

基于上述发现，本研究提示未来可从三个方向深化：第一，解析损伤脑组织中特异性TCR及其抗原；第二，发展针对moDCs或其关键共刺激通路的选择性调控手段，评估其在放射性脑损伤和卒中中的干预潜力；第三，探索外周免疫与脑内微环境在其他急慢性脑疾病中的交互模式，以寻找更具普适性的免疫治疗策略。总体而言，本研究为理解脑损伤的免疫病理提供了新视角，并为临床干预开辟了可延展的研究方向。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116528
创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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