2025年11月14日威尔康奈尔医学院Costantino Iadecola团队在Neuron杂志发表文章利用单细胞测序技术揭示了早期高血压中内皮细胞、少突胶质细胞前体细胞及中间神经元是最为敏感的细胞类型。

1、早期高血压和晚期高血压引起内皮细胞差异性转录组学变化
研究人员发现皮下连续注射低剂量AngII 3天后小鼠血压开始升高，2周后出现神经血管损伤，6周后存在显著的认知功能障碍。为揭示神经血管功能障碍如何伴随认知障碍发生发展，研究人员在注射3天和6周AngII后皮层组织进行单细胞测序，发现AngII引起转录组学变化最显著的细胞类型为内皮细胞、少突胶质细胞谱细胞和神经元。与动脉区内皮细胞相比，静脉区内皮细胞表现出显著更多的差异表达基因。

更具体来说，注射3天AngII后皮层毛细血管-微静脉内皮细胞（vCapEC）和毛细血管内皮细胞（vEC）富集性表达能量稳态信号基因下调，氧化性脂肪酸代谢信号相关信号基因上调，提示存在衰老表型。免疫荧光实验发现周期蛋白依赖激酶抑制剂p21、p27在vCapEC中表达显著增加，这种增加可被血管紧张素II 受体拮抗剂所阻断，表明注射3天AngII后通过其受体引起皮层vCapEC衰老。

注射42天AngII后皮层小动脉内皮细胞出现显著转录组学变化：小动脉-微静脉内皮细胞（aCapEC）和小动脉内皮细胞（aEC)血管重塑和胶原代谢相关基因表达上调，氧化还原稳态相关基因表达下调。免疫荧光实验发现注射42天AngII后皮层微血管中的IV型胶原蛋白表达增加，提示血管重塑。 

图1、注射3天AngII后皮层vCapEC衰老

2、早期高血压和晚期高血压引起少突胶质细胞差异性转录组学变化
注射3天AngII后皮层少突胶质细胞前体细胞（OPCs）与DNA损伤相关的基因表达上调，前体少突胶质细胞的应激反应基因表达上调，成熟少突胶质细胞Neurexin-Neuroligin信号相关基因表达下调。免疫荧光实验发现OPCs的DNA损伤标志物γ-H2A.X表达上调。注射42天AngII后皮层OPCs与脂肪酸代谢相关的基因表达下调、DNA合成和细胞周期相关的基因表达也下调，而骨形态发生蛋白信号相关基因表达上调，表明OPCs的增殖、合成等过程出现紊乱。

 
图2、注射3天AngII后皮层OPCs DNA损伤增多

3、早期高血压和晚期高血压引起神经元差异性转录组学变化
AngII注射诱导的神经元转录组特征呈现出明显的时间变化特征：中间神经元差异性表达基因数量在注射后3天时达峰，第42天时减少，而该动态模式在兴奋性神经元中则未观察到。

具体来说，注射AngII 3天后皮层中间能神经元氧化还原、细胞应激反应及钾稳态相关基因表达上调，兴奋性神经元突触功能相关的基因表达上调，表明早期HTN期间中间神经元的突触功能出现紊乱，同时兴奋性神经元的突触功能增强，即兴奋-抑制失衡。注射42天AngII后皮层兴奋性神经元与调控突触组织蛋白和突触结构相关的基因表达显著上调，兴奋性突触AMPA受体相关基因表达上调，表明兴奋性神经元活动增强。

 
图3、早期HTN期间中间神经元的突触功能出现紊乱

总结：
本文利用缓慢发展的高血压小鼠模型发现在早期高血压期间引起毛细血管内皮细胞转运紊乱、细胞衰老，少突胶质细胞前体细胞DNA损伤增强，增殖受损，抑制性中间能神经元功能紊乱，抑制一氧化氮合成；晚期高血压期间引起小动脉血管重塑，成熟少突胶质细胞合成受损，轴突功能出现紊乱，兴奋性神经元活性增强，出现认知功能障碍。

参考文献：Schaeffer et al., Hypertension-induced neurovascular and cognitive dysfunction at single-cell resolution, Neuron(2025), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.018

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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