本文基于邓迪大学delia belelli团队于BRAIN上发表的一篇名为“From bugs to brain: unravelling the GABA signalling networks in the brain–gut–microbiome axis”的文章进行解读，其核心目的是系统梳理 γ- 氨基丁酸（GABA）在脑 - 肠 - 微生物组（BGM）轴中的信号传导网络，明确其在多系统稳态调节中的作用机制，并为相关疾病的治疗提供理论依据与研究方向，具体可拆解为以下 3 点：

1.厘清 GABA 的跨系统整合机制
明确 GABA 如何作为 BGM 轴的 “通用化学信使”，介导大脑、肠道及微生物群之间的双向通讯，整合分子层面（如受体亚型）与功能层面（如神经元抑制、肠道动力）的离散系统，维持机体整体稳态。

2.解析 GABA 紊乱的病理关联
阐明 BGM 轴内 GABA 信号异常（如微生物 GABA 合成不足、受体亚型表达失衡）与多系统疾病（胃肠道疾病、精神疾病）的因果关系，解释疾病 “多器官受累” 的机制，例如女性胃肠道紊乱高发与 GABA 能调节性别依赖性的关联。

3.提出领域研究与治疗方向
基于现有证据缺口，确定 BGM 轴中 GABA 研究的优先级（如功能通路解析、新型配体挖掘），同时为疾病治疗提供 “肠道靶向”“亚型特异性” 等创新思路，推动基础研究向临床转化。

研究方法
1.文献与数据库系统分析
系统检索跨物种（人、小鼠、大鼠）BGM 轴研究文献，覆盖神经科学、微生物学、免疫学等领域；利用 Protein Atlas 等转录组数据库，分析人类脑与肠道中 GABA_A 受体（GABA_AR）亚基的表达重叠性，识别肠道中功能关键但研究较少的亚基（如 ε、ρ 亚基）。

2.已发表数据二次挖掘与可视化
对单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据（如迷走神经背侧运动核（DMV）胆碱能神经元、肠神经系统（ENS）细胞）进行重新分析，解析不同细胞群中 GABA_AR 亚基的表达差异；通过 Heatmapper 生成人类各组织 GABA_AR 亚基表达热图（图 1B），利用 BioRender 构建 BGM 轴信号通路图（如脑 - 肠神经元连接图 2、肠道 GABA 作用靶点图 3），直观呈现核心机制。

3.跨学科机制推导与模型构建
结合神经药理学（GABA 受体功能）、微生物代谢学（细菌 GABA 合成通路）、免疫调控理论，推导外周 GABA 影响脑功能的机制（如外泌体介导的远程通讯）；构建 “GABA - 微生物群 - 疾病” 关联模型，明确拟杆菌属等 GABA 产生菌与抑郁症的潜在联系（图 4B）。

图1 全身哺乳动物GABA受体的分子、药理及表达多样性
 

图2 GABA能信号在脑至肠道神经元通路中的作用

研究内容
1.GABA 与 BGM 轴的基础分子机制
GABA 受体亚型的多样性与功能分工：GABA 作用依赖两类受体 —— 离子型 GABA_AR 与代谢型 GABA_BR。GABA_AR 为五聚体复合物，由 19 种亚基（6α、3β、3γ、δ、ε、θ、π、3ρ）组成（图 1A (i)(ii)），不同亚基组合决定其功能：含 γ2 亚基的受体对苯二氮䓬类敏感，介导突触快速抑制；含 δ 亚基的受体位于突触外，介导持续性紧张性抑制；含 ρ 亚基的受体（原称 GABA_C 受体）对荷包牡丹碱不敏感，参与肠道收缩调节（图 1A (iv)）。GABA_BR 结构简单，仅需 GABA_B1（结合 GABA）与 GABA_B2（介导胞内信号）两种亚基，在脑与肠道中均调节突触前递质释放（图 1C、D）。

GABA 的双向信号传导路径：BGM 轴中 GABA 信号呈 “自上而下” 与 “自下而上” 双向传递。“自上而下” 路径中，大脑通过 DMV、蓝斑核（LC）、巴林顿核（BN）等核团调节肠道功能（如 DMV GABA_AR 激活抑制胃动力，图 2A (i)）；“自下而上” 路径中，肠道神经元、免疫细胞、微生物产生的 GABA，通过迷走神经传入、免疫介质扩散、外泌体运输影响脑功能（如肠道 GABA 激活迷走神经末梢受体，图 5A）。

2.不同组织中 GABA 的功能作用
大脑中 GABA 的功能：作为中枢主要抑制性神经递质，GABA 通过调节神经元兴奋性控制胃肠道相关脑区活动（如 DMV 神经元），且调节具有性别依赖性 —— 高雌激素阶段雌性大鼠的 DMV GABA 能抑制更强，可能导致女性胃肠道紊乱高发（图 2A (i)）；同时，GABA 通过调节默认模式网络连接性影响情绪，如拟杆菌属丰度与抑郁症患者默认模式网络连接性负相关。

肠道中 GABA 的功能：肠道 GABA 由肠神经元、肠胶质细胞、肠内分泌细胞（如肠嗜铬细胞）及微生物产生，通过 ENS 调节肠道功能（图 3A (iii)）：含 ρ 亚基的 GABA_AR 调节小鼠回肠慢抑制电位，α3-GABA_AR 参与压力诱导的结肠炎症（图 3B (ii)(iii)）；GABA 还可激活肠嗜铬细胞受体，促进 5 - 羟色胺释放，间接传递肠道感觉信号。

微生物群中 GABA 的功能：肠道微生物（拟杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属）通过谷氨酸脱羧酶（GAD）途径合成 GABA（图 4A），产生浓度（0.09-60.84 mM）处于生理活性范围；微生物 GABA 可调节自身群落平衡（如作为营养物质或毒力抑制剂），还能通过影响肠道 GABA 水平改善脑功能，如卵形拟杆菌定植可增加海马体脑源性神经营养因子，缓解抑郁表型（图 5D）。

3.GABA 与其他 BGM 轴信使的相互作用
GABA 与短链脂肪酸（SCFAs）的协同作用：SCFAs（如乙酸盐）可穿过血脑屏障，参与神经元 GABA 合成（约 30%）；反之，GABA 可增加小鼠盲肠 SCFAs 含量，两者共同参与益生菌（如地衣芽孢杆菌）的抗抑郁作用 —— 乙酸水平与 GABA 呈正相关，协同改善抑郁样行为。

GABA 与 5 - 羟色胺（5-HT）的调控轴：肠道 95% 的 5-HT 由肠嗜铬细胞产生，而肠嗜铬细胞表达 GABA_AR 与 GABA_BR，GABA 可直接调节 5-HT 释放；微生物通过 SCFAs 上调肠嗜铬细胞 5-HT 合成酶（TPH1）表达，GABA 则通过影响 SCFAs 间接调控 5-HT 水平，形成 “GABA-SCFAs-5-HT” 调控轴（图 5B）。

4.GABA 紊乱与疾病的关联
胃肠道疾病：肠易激综合征（IBS）患者存在肠道 GABA 能信号失调（如 GABA_AR 亚型表达异常），导致肠道动力障碍与炎症；压力诱导的肠道屏障破坏也与 α3-GABA_AR 介导的炎症相关（图 3B (iii)）。

精神疾病：抑郁症、焦虑症、自闭症患者中，肠道 GABA 产生菌（如拟杆菌属）丰度降低，微生物 GABA 合成减少，同时大脑 GABA 能抑制缺陷；酒精使用障碍患者的肠道菌群失调，微生物 GABA 紊乱可能加重焦虑、抑郁等共病症状（图 4B）。

5.未来研究方向与治疗策略
基础研究优先级：明确肠神经系统中神经元释放 GABA 调节肠道功能的直接证据（如 GABA 介导的突触后电位）；利用基因修饰小鼠离散操纵外周器官 GABA_AR 亚基表达，解析其多系统功能；通过计算机配体 - 受体对接，结合细菌代谢组学数据，挖掘 GABA_AR 新型内源性配体。

治疗策略设计：开发 GABA 相关饮食干预，如补充含 GABA 产生菌的益生菌（乳杆菌属、双歧杆菌属）、促进微生物 GABA 合成的益生元（人乳低聚糖、低聚果糖，图 5D (i)）；靶向特定 GABA_AR 亚型开发药物，如 α2/3-GABA_AR 选择性激动剂（抗焦虑且无镇静作用）、ε-GABA_AR 配体（调节全身稳态）。

图3 GABA能信号在神经元及非神经元肠道至大脑通路中的作用
 

图4 细菌GABA合成

图5 GABA在胃肠道中的多样化来源、作用和靶点

我们应该关注 “肠道 - 脑” 日常维护
通过饮食维持肠道 GABA 稳态：日常可增加富含益生元的食物（菊粉、洋葱、香蕉），促进 GABA 产生菌生长；适量摄入发酵食品（GABA 酸奶、纳豆），直接补充外源性 GABA，间接保护脑功能，降低焦虑、抑郁风险。

重视 “肠道 - 情绪” 关联信号：胃肠道紊乱与精神疾病常共病（如 IBS 患者焦虑发病率高），临床需关注 “肠道不适伴情绪异常” 患者，评估其肠道功能（动力、炎症）与 GABA 相关指标（粪便 GABA 水平、微生物组成），避免单一治疗导致疗效不佳。

我们应该关注 “肠道 - 脑” 日常维护
通过饮食维持肠道 GABA 稳态：日常可增加富含益生元的食物（菊粉、洋葱、香蕉），促进 GABA 产生菌生长；适量摄入发酵食品（GABA 酸奶、纳豆），直接补充外源性 GABA，间接保护脑功能，降低焦虑、抑郁风险。

重视 “肠道 - 情绪” 关联信号：胃肠道紊乱与精神疾病常共病（如 IBS 患者焦虑发病率高），临床需关注 “肠道不适伴情绪异常” 患者，评估其肠道功能（动力、炎症）与 GABA 相关指标（粪便 GABA 水平、微生物组成），避免单一治疗导致疗效不佳。

参考文献：
Ma T, Liu J, Gao Z, Li Y, Lin J, Pang K, Li R, Zhang X, Tang L, Liu Y, Zhang H, Zhang Y, Cai LC, Zhou Z, Shi K, Zhu T, Zhang J, Chen J, Cai Z, Fu Y, Zhao Z. Bone marrow-derived emergency monopoiesis drives brain-lung axis injury after traumatic brain injury via IL-1. J Neuroinflammation. 2025 Nov 5;22(1):262. doi: 10.1186/s12974-025-03589-yIF: 10.1 Q1 . PMID: 41194087; PMCID: PMC12590780.

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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