2025年11月21日贝勒医学院Benjamin Deneen在Nature Neuroscience杂志发表文章揭示在阿尔茨海默病动物模型海马星形胶质细胞Sox9通过MEGF10吞噬Aβ斑块，过表达Sox9可促进这种吞噬作用，改善认知功能。

1、Sox9调控衰老后海马星形胶质细胞形
通过免疫荧光实验发现，与4月龄小鼠相比，18月龄小鼠星形胶质细胞中Sox9的表达水平显著升高。染色质免疫沉淀18月龄转录因子Sox9的DNA结合序列显著减弱。特异性敲除星形胶质细胞Sox9后4月龄小鼠海马星形胶质细胞结构未出现变化，18月龄小鼠星形胶质细胞结构复杂性显著降低，星形胶质细胞钙离子活性减弱，长时程增强作用减弱。

图1、Sox9调控衰老后海马星形胶质细胞形态

2、Sox9促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块
衰老是阿尔茨海默病（AD）最主要的危险因素。AD患者及APP−NLGF模型动物中海马星形胶质细胞中Sox9的表达水平显著升高。特异性敲除星形胶质细胞Sox9后4月龄APP−NLGF模型动物海马神经元萎缩增加，Aβ斑块形成增多。6月龄APP−NLGF模型动物海马注射过表达Sox9后可显著降低Aβ斑块，并能显著改善新物体识别实验的认知功能，并不引起焦虑样行为。

免疫荧光实验表明6月龄APP−NLGF模型动物海马星形胶质细胞吞噬Aβ斑块的作用增强，在敲除星形胶质细胞Sox9这种吞噬作用减弱。过表达星形胶质细胞Sox9可显著促进APP−NLGF模型动物海马星形胶质细胞吞噬Aβ斑块。原代星形胶质细胞离体培养实验发现过表达Sox9可促进星形胶质细胞吞噬Aβ寡聚体。

淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，简称APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶连续切割生成β淀粉样蛋白（Aβ）。APP可表达在星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞等细胞中，为确定星形胶质细胞特异性吞噬神经元来源Aβ，研究人员利用病毒工具特异性实现神经元表达APP-NL-F，结果发现星形胶质细胞可吞噬APP-NL-F，过表达Sox9可促进这一吞噬作用，上述结果表明Sox9可促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块。

图2、Sox9促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块

3、Sox9通过MEGF10促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块
星形胶质细胞可通过期吞噬受体MEGF10实现吞噬功能。18月龄特异性敲除Sox9小鼠中星形胶质细胞MEGF10表达降低。过表达Sox9后6月龄APP−NLGF模型动物海马星形胶质细胞MEGF10表达增多，提示Sox9可直接调控MEGF10的表达。6月龄APP−NLGF模型动物海马脑区过表达MEGF10后Aβ斑块形成减少，星形胶质细胞吞噬Aβ斑块增多，并能显著改善认知功能。

图3、Sox9通过MEGF10促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块

总结：
本文发现在AD动物模型中海马转录因子Sox9可通过MEGF10吞噬已存在的Aβ斑块，改善认知功能。

参考文献：Choi, DJ., Murali, S., Kwon, W. et al. Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer’s disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02115-w

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。
 

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