受体酪氨酸激酶 (RTKs)结构组成、激活机制及其在抗癌研究中的应用
2025-12-08 来源:本站 点击次数:39
众所周知，蛋白质有那么多多多多多多的功能往往都是需要经过修饰才能实现滴，而蛋白质的修饰通常由酶驱动。欸，有这样一类兼具激酶与受体的双重功能的酶类，了解一下？
Section.01
RTKs，
了解一下！
提到酶，大家最熟悉的应该是这一对：激酶 (Kinase) —— 磷酸化，磷酸化酶 (Phosphorylase) —— 去磷酸化。具体小 M 不再赘述，感兴趣的小伙伴可以翻翻往期推文：“激酶”与“磷酸酶”，靶向治疗两手抓。
本期我们重点要聊的是信号通路中的重要参与者——蛋白激酶！其中，受体酪氨酸激酶 (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs) 具备激酶与受体的双重功能，是规模最大的一类跨膜酶联受体！
RTKs 的结构组成
RTKs 家族由保守的结构域构成，即具备配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水 α 螺旋区，以及拥有酪氨酸蛋白激酶 (PTK) 活性的细胞内结构域[1][2]。
图 1. RTKs 结构域[2]。
RTKs 的激活
RTKs 的激活是一个多维度的过程，受外部配体可及性与内在受体构象动力学之间微妙平衡的影响[1][3]。在分子层面上，RTKs 激活并非单一的事件，而是不同调节机制的汇聚，这些机制反映了它们所调控的复杂生物系统。
激活机制：配体结合首先促使受体二聚化，解除激酶域的自抑制状态；接着触发受体间的自磷酸化反应，在胞内区形成磷酸化酪氨酸残基，进而稳定激酶的活性构象。这些磷酸化位点充当分子锚点，特异性地招募含有 SH2 或 PTB 结构域的下游信号适配蛋白 (如 Grb2、SOS)。激活后的信号蛋白随后启动 Ras - MAPK、PI3K - Akt 等核心信号级联通路，最终通过信号放大精确调控细胞增殖、分化等关键生理过程。
图 2. RTKs 激活过程[2]。
Section.02
RTKs家族大盘点
人类体内已鉴定出 58 种 RTKs，这些蛋白依据其细胞外结构域的组成差异被划分为 20 个家族，其独特的结构特征决定了它们在细胞信号传导中功能的多样性 (图 1)[1][3]。同一家族的成员通常能够识别并结合相同或结构相似的配体，从而激活特定的下游信号通路。
图 3. 20 种受体酪氨酸激酶的结构[3]。
下面我们重点介绍下 RTKs 中的表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)、肾上腺素受体 (Eph) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)。
表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)
表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB) 家族由四种高度同源的受体酪氨酸激酶构成，涵盖 ErbB - 1 (HER1/EGFR)、ErbB - 2 (HER2/Neu)、ErbB - 3 (HER3) 和 ErbB - 4 (HER4)。这些受体在间充质、上皮及神经元来源的组织中广泛表达，通过调控细胞的增殖、分化和存活，参与多种生理过程[4]。
EGFR 家族成员具备保守的跨膜结构，包含 N 端糖基化的胞外配体结合域、疏水跨膜区、近膜调节区、胞内酪氨酸激酶域以及 C 端尾部。
图 4. ErbB-3 受体的单体形式示意图[6]。
EGFR 不仅在上皮细胞、胶质细胞、肌肉细胞和神经元细胞谱系的确定方面至关重要，而且在恶性转化等病理过程中也发挥着关键作用。其过表达已被公认为是与各种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调现象之一[6]。
Eph 受体
Eph 受体是目前已知的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 中最大的家族，其配体为产生促红细胞生成素的肝癌受体相互作用蛋白 (Ephrins)[7]。在哺乳动物中，该家族已鉴定出 14 个成员。依据序列同源性、配体结合特性以及结构差异，它们被系统地划分为 EPHA (包含 EPHA1 - 8 及 EPHA10) 和 EPHB (包含 EPHB1 - 4 及 EPHB6)。
从分子结构角度而言，Eph 受体具备高度保守的跨膜特征。其胞外区由 N 端球状配体结合域、富含 20 个半胱氨酸的连接区以及两个纤连蛋白 Ⅲ 型重复区构成。其中，球状结构域决定了配体结合的亚族特异性。跨膜区由疏水氨基酸组成，而胞内区则涵盖酪氨酸激酶活性域 (TK)、介导受体寡聚化的 SAM 结构域以及参与突触后信号复合体组装的 PDZ 结合基序[8]。
图 5. Ephrins 与 Eph 受体的结构[8]。
Eph 受体不仅在调节胚胎发育、组织边界形成以及肿瘤细胞存活等过程中发挥着关键作用，还在动脉粥样硬化、心肌再生等心血管疾病的干预方面展现出潜在的治疗价值。
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是一类具有高度保守性的跨膜酪氨酸激酶受体，能够特异性地与成纤维细胞生长因子 (FGF) 蛋白家族的不同配体相结合。在脊椎动物中，已鉴定出五种不同的膜 FGFR，它们均隶属于酪氨酸激酶超家族 (FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)[9]。其中部分受体与病理状况存在关联，例如 FGFR3 中的点突变可经由组成型激活受体，进而引发软骨发育不全。
FGFR 家族是发育过程中最为关键的旁分泌因子组之一，能够精确调控中胚层分化、血管生成、肢体形态发生以及多种组织细胞的命运抉择。
图 6. FGFR 家族的基本结构[9]。
Section.03
RTKs 失调与癌症
RTKs 通过调控细胞增殖、存活、迁移以及血管生成等关键通路，维持机体的正常生理稳态。但在癌症的发生与发展过程中，RTKs 的异常激活是驱动肿瘤恶性转化的核心机制之一。
在癌细胞中，RTKs 的失调主要由功能获得性突变、过表达与基因组扩增、染色体重排、激酶结构域重复以及自分泌/旁分泌激活这五种机制介导[3][10]。这些机制会致使 RTKs 发生持续性磷酸化，进而过度激活下游的致癌信号通路，打破细胞生长与死亡的平衡，最终引发肿瘤转移、血管生成以及治疗耐药性。
图 7. RTKs 失调机制[3]。
首先，EGFR 的突变主要集中于激酶结构域的保守区域 (外显子18 - 21)[11]。例如，L858R 突变能够稳固激酶的活性构象，使激酶无需二聚化便可持续激活下游 RAS/MAPK 信号通路，进而促进肺癌细胞的增殖[12]。此外，EGFR 的非激酶结构域突变同样存在致癌的可能性。例如，在胶质母细胞瘤中发现的胞外结构域 P596L 和 G598V 突变会阻碍受体内吞过程，延长其信号传导的持续时间，从而导致对酪氨酸激酶抑制剂 (如厄洛替尼) 的敏感性降低，产生耐药性[13][14]。
其次，肿瘤中 FGFR 的失调主要体现为基因扩增，其次是突变和重排[15][16]。在 FGFR 家族中，FGFR1 和 FGFR4 的扩增频率最高，由 FGFR1 扩增引发的癌症包括激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阳性和三阴性乳腺癌等[17]。当然，FGFR1 也会出现激活突变，最常见的是位于激活结构域的 N546K 和 K656E 突变，这些突变会致使体外激酶的激活和转化增加。同时，FGFR 基因融合也可通过染色体重排或易位发生，进而导致受体二聚化和激活增加，以及 FGFR 或其融合伴侣基因的表达失调。FGFR1 - 3 的融合涉及多种不同的伴侣基因，并且已在多种癌症中被检测到，包括乳腺癌、尿路上皮癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌等。在这些癌症中，大多数 FGFR 融合发生在框架内，以产生功能性嵌合蛋白。
总之，EGFR 不同结构域的突变及多样化的 FGFR 异常激活，使其成为极具潜力的抗癌关注点。
关于 MCE
MCE 具备成熟的酶蛋白开发和生产经验。同时，MCE 收录了 1,200 + 种酪氨酸激酶信号通路相关的产品，可用于酪氨酸激酶相关疾病研究，助力科研，满足您的实验需求！现有 EGFR、Ephrin、FGHR Receptor 等热门受体酪氨酸激酶重组蛋白，更有常用细胞因子、受体蛋白、泛素相关蛋白等产品！
[1] Zhang N, et al. Receptor tyrosine kinases: biological functions and anticancer targeted therapy. MedComm (2020). 2023;4(6):e446.
[2] Azad T, et al. Hippo Signaling Pathway as a Central Mediator of Receptors Tyrosine Kinases (RTKs) in Tumorigenesis. Cancers (Basel). 2020;12(8):2042.
[3] Tomuleasa C, et al. Therapeutic advances of targeting receptor tyrosine kinases in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):201.
[4] Talukdar S, et al.. EGFR: An essential receptor tyrosine kinase-regulator of cancer stem cells. Adv Cancer Res. 2020;147:161-188.
[5] Chen Y, et al. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024;599:217146.
[6] Yu J, et al. Antibody-Drug Conjugates Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9:847835.
[7] Zhu Y, et al. Recent advances of the Ephrin and Eph family in cardiovascular development and pathologies. iScience. 2024;27(8):110556.
[8] Stergiou IE, et al. EPH/Ephrin Signaling in Normal Hematopoiesis and Hematologic Malignancies: Deciphering Their Intricate Role and Unraveling Possible New Therapeutic Targets. Cancers (Basel). 2023;15(15):3963.
[9] Liu Q, et al. FGFR families: biological functions and therapeutic interventions in tumors. MedComm (2020). 2023;4(5):e367.
[10] Ebrahimi N, et al. Receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer. Cell Mol Life Sci. 2023;80(4):104.
[11] Gotoh N. Somatic mutations of the EGF receptor and their signal transducers affect the efficacy of EGF receptor-specific tyrosine kinase inhibitors. Int J Clin Exp Pathol. 2011;4(4):403-409.
[12] Kannan S, et al. Conformational landscape of the epidermal growth factor receptor kinase reveals a mutant specific allosteric pocket. Chem Sci. 2018;9(23):5212-5222.
[13] Riese DJ 2nd, et al. Mutational activation of ErbB family receptor tyrosine kinases: insights into mechanisms of signal transduction and tumorigenesis. Bioessays. 2007;29(6):558-565.
[14] Hayes TK, et al. Comprehensive mutational scanning of EGFR reveals TKI sensitivities of extracellular domain mutants. Nat Commun. 2024;15(1):2742.
[15] Zhang P, et al. Targeting FGFR for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2024;17(1):39.
[16] Liu Q, et al. FGFR families: biological functions and therapeutic interventions in tumors. MedComm (2020). 2023;4(5):e367.
[17] Krook MA, et al. Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance. Br J Cancer. 2021;124(5):880-892.
Section.01
RTKs，
了解一下！
提到酶，大家最熟悉的应该是这一对：激酶 (Kinase) —— 磷酸化，磷酸化酶 (Phosphorylase) —— 去磷酸化。具体小 M 不再赘述，感兴趣的小伙伴可以翻翻往期推文：“激酶”与“磷酸酶”，靶向治疗两手抓。
本期我们重点要聊的是信号通路中的重要参与者——蛋白激酶！其中，受体酪氨酸激酶 (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs) 具备激酶与受体的双重功能，是规模最大的一类跨膜酶联受体！
- 受体功能： 作为细胞表面的高亲和性受体，RTKs 能够精准识别并结合多种生长因子、细胞因子和激素等配体，进而触发下游靶蛋白酪氨酸残基的磷酸化级联反应
- 激酶功能： 一旦结合配体，其胞内激酶域就会激活，通过酪氨酸磷酸化来启动下游信号传递。
RTKs 的结构组成
RTKs 家族由保守的结构域构成，即具备配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水 α 螺旋区，以及拥有酪氨酸蛋白激酶 (PTK) 活性的细胞内结构域[1][2]。
- 细胞外结构域：具备配体 (生长因子) 结合位点，负责识别并结合特定配体。此部分包含多种具有特定氨基酸序列的结构域，例如富半胱氨酸结构域、酸性结构域、免疫球蛋白样结构域等。
- 跨膜区：通常为单次跨膜的疏水 α 螺旋区，起到连接胞外区与胞内区的作用。
- 细胞内结构域：含有酪氨酸蛋白激酶活性域，借助自磷酸化以及对下游信号蛋白的磷酸化来启动信号转导。
图 1. RTKs 结构域[2]。RTKs 的激活
RTKs 的激活是一个多维度的过程，受外部配体可及性与内在受体构象动力学之间微妙平衡的影响[1][3]。在分子层面上，RTKs 激活并非单一的事件，而是不同调节机制的汇聚，这些机制反映了它们所调控的复杂生物系统。
激活机制：配体结合首先促使受体二聚化，解除激酶域的自抑制状态；接着触发受体间的自磷酸化反应，在胞内区形成磷酸化酪氨酸残基，进而稳定激酶的活性构象。这些磷酸化位点充当分子锚点，特异性地招募含有 SH2 或 PTB 结构域的下游信号适配蛋白 (如 Grb2、SOS)。激活后的信号蛋白随后启动 Ras - MAPK、PI3K - Akt 等核心信号级联通路，最终通过信号放大精确调控细胞增殖、分化等关键生理过程。
图 2. RTKs 激活过程[2]。Section.02
RTKs家族大盘点
人类体内已鉴定出 58 种 RTKs，这些蛋白依据其细胞外结构域的组成差异被划分为 20 个家族，其独特的结构特征决定了它们在细胞信号传导中功能的多样性 (图 1)[1][3]。同一家族的成员通常能够识别并结合相同或结构相似的配体，从而激活特定的下游信号通路。
图 3. 20 种受体酪氨酸激酶的结构[3]。
下面我们重点介绍下 RTKs 中的表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)、肾上腺素受体 (Eph) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)。
表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)
表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB) 家族由四种高度同源的受体酪氨酸激酶构成，涵盖 ErbB - 1 (HER1/EGFR)、ErbB - 2 (HER2/Neu)、ErbB - 3 (HER3) 和 ErbB - 4 (HER4)。这些受体在间充质、上皮及神经元来源的组织中广泛表达，通过调控细胞的增殖、分化和存活，参与多种生理过程[4]。
EGFR 家族成员具备保守的跨膜结构，包含 N 端糖基化的胞外配体结合域、疏水跨膜区、近膜调节区、胞内酪氨酸激酶域以及 C 端尾部。
图 4. ErbB-3 受体的单体形式示意图[6]。EGFR 不仅在上皮细胞、胶质细胞、肌肉细胞和神经元细胞谱系的确定方面至关重要，而且在恶性转化等病理过程中也发挥着关键作用。其过表达已被公认为是与各种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调现象之一[6]。
Eph 受体
Eph 受体是目前已知的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 中最大的家族，其配体为产生促红细胞生成素的肝癌受体相互作用蛋白 (Ephrins)[7]。在哺乳动物中，该家族已鉴定出 14 个成员。依据序列同源性、配体结合特性以及结构差异，它们被系统地划分为 EPHA (包含 EPHA1 - 8 及 EPHA10) 和 EPHB (包含 EPHB1 - 4 及 EPHB6)。
从分子结构角度而言，Eph 受体具备高度保守的跨膜特征。其胞外区由 N 端球状配体结合域、富含 20 个半胱氨酸的连接区以及两个纤连蛋白 Ⅲ 型重复区构成。其中，球状结构域决定了配体结合的亚族特异性。跨膜区由疏水氨基酸组成，而胞内区则涵盖酪氨酸激酶活性域 (TK)、介导受体寡聚化的 SAM 结构域以及参与突触后信号复合体组装的 PDZ 结合基序[8]。
图 5. Ephrins 与 Eph 受体的结构[8]。Eph 受体不仅在调节胚胎发育、组织边界形成以及肿瘤细胞存活等过程中发挥着关键作用，还在动脉粥样硬化、心肌再生等心血管疾病的干预方面展现出潜在的治疗价值。
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是一类具有高度保守性的跨膜酪氨酸激酶受体，能够特异性地与成纤维细胞生长因子 (FGF) 蛋白家族的不同配体相结合。在脊椎动物中，已鉴定出五种不同的膜 FGFR，它们均隶属于酪氨酸激酶超家族 (FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)[9]。其中部分受体与病理状况存在关联，例如 FGFR3 中的点突变可经由组成型激活受体，进而引发软骨发育不全。
FGFR 家族是发育过程中最为关键的旁分泌因子组之一，能够精确调控中胚层分化、血管生成、肢体形态发生以及多种组织细胞的命运抉择。
图 6. FGFR 家族的基本结构[9]。Section.03
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RTKs 通过调控细胞增殖、存活、迁移以及血管生成等关键通路，维持机体的正常生理稳态。但在癌症的发生与发展过程中，RTKs 的异常激活是驱动肿瘤恶性转化的核心机制之一。
在癌细胞中，RTKs 的失调主要由功能获得性突变、过表达与基因组扩增、染色体重排、激酶结构域重复以及自分泌/旁分泌激活这五种机制介导[3][10]。这些机制会致使 RTKs 发生持续性磷酸化，进而过度激活下游的致癌信号通路，打破细胞生长与死亡的平衡，最终引发肿瘤转移、血管生成以及治疗耐药性。
图 7. RTKs 失调机制[3]。首先，EGFR 的突变主要集中于激酶结构域的保守区域 (外显子18 - 21)[11]。例如，L858R 突变能够稳固激酶的活性构象，使激酶无需二聚化便可持续激活下游 RAS/MAPK 信号通路，进而促进肺癌细胞的增殖[12]。此外，EGFR 的非激酶结构域突变同样存在致癌的可能性。例如，在胶质母细胞瘤中发现的胞外结构域 P596L 和 G598V 突变会阻碍受体内吞过程，延长其信号传导的持续时间，从而导致对酪氨酸激酶抑制剂 (如厄洛替尼) 的敏感性降低，产生耐药性[13][14]。
其次，肿瘤中 FGFR 的失调主要体现为基因扩增，其次是突变和重排[15][16]。在 FGFR 家族中，FGFR1 和 FGFR4 的扩增频率最高，由 FGFR1 扩增引发的癌症包括激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阳性和三阴性乳腺癌等[17]。当然，FGFR1 也会出现激活突变，最常见的是位于激活结构域的 N546K 和 K656E 突变，这些突变会致使体外激酶的激活和转化增加。同时，FGFR 基因融合也可通过染色体重排或易位发生，进而导致受体二聚化和激活增加，以及 FGFR 或其融合伴侣基因的表达失调。FGFR1 - 3 的融合涉及多种不同的伴侣基因，并且已在多种癌症中被检测到，包括乳腺癌、尿路上皮癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌等。在这些癌症中，大多数 FGFR 融合发生在框架内，以产生功能性嵌合蛋白。
总之，EGFR 不同结构域的突变及多样化的 FGFR 异常激活，使其成为极具潜力的抗癌关注点。
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MCE 具备成熟的酶蛋白开发和生产经验。同时，MCE 收录了 1,200 + 种酪氨酸激酶信号通路相关的产品，可用于酪氨酸激酶相关疾病研究，助力科研，满足您的实验需求！现有 EGFR、Ephrin、FGHR Receptor 等热门受体酪氨酸激酶重组蛋白，更有常用细胞因子、受体蛋白、泛素相关蛋白等产品！
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[1] Zhang N, et al. Receptor tyrosine kinases: biological functions and anticancer targeted therapy. MedComm (2020). 2023;4(6):e446.
[2] Azad T, et al. Hippo Signaling Pathway as a Central Mediator of Receptors Tyrosine Kinases (RTKs) in Tumorigenesis. Cancers (Basel). 2020;12(8):2042.
[3] Tomuleasa C, et al. Therapeutic advances of targeting receptor tyrosine kinases in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):201.
[4] Talukdar S, et al.. EGFR: An essential receptor tyrosine kinase-regulator of cancer stem cells. Adv Cancer Res. 2020;147:161-188.
[5] Chen Y, et al. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024;599:217146.
[6] Yu J, et al. Antibody-Drug Conjugates Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9:847835.
[7] Zhu Y, et al. Recent advances of the Ephrin and Eph family in cardiovascular development and pathologies. iScience. 2024;27(8):110556.
[8] Stergiou IE, et al. EPH/Ephrin Signaling in Normal Hematopoiesis and Hematologic Malignancies: Deciphering Their Intricate Role and Unraveling Possible New Therapeutic Targets. Cancers (Basel). 2023;15(15):3963.
[9] Liu Q, et al. FGFR families: biological functions and therapeutic interventions in tumors. MedComm (2020). 2023;4(5):e367.
[10] Ebrahimi N, et al. Receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer. Cell Mol Life Sci. 2023;80(4):104.
[11] Gotoh N. Somatic mutations of the EGF receptor and their signal transducers affect the efficacy of EGF receptor-specific tyrosine kinase inhibitors. Int J Clin Exp Pathol. 2011;4(4):403-409.
[12] Kannan S, et al. Conformational landscape of the epidermal growth factor receptor kinase reveals a mutant specific allosteric pocket. Chem Sci. 2018;9(23):5212-5222.
[13] Riese DJ 2nd, et al. Mutational activation of ErbB family receptor tyrosine kinases: insights into mechanisms of signal transduction and tumorigenesis. Bioessays. 2007;29(6):558-565.
[14] Hayes TK, et al. Comprehensive mutational scanning of EGFR reveals TKI sensitivities of extracellular domain mutants. Nat Commun. 2024;15(1):2742.
[15] Zhang P, et al. Targeting FGFR for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2024;17(1):39.
[16] Liu Q, et al. FGFR families: biological functions and therapeutic interventions in tumors. MedComm (2020). 2023;4(5):e367.
[17] Krook MA, et al. Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance. Br J Cancer. 2021;124(5):880-892.
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