重度抑郁症以绝望感、快感缺失等负面体验为特征，传统药物治疗存在起效延迟和个体差异大的挑战。本研究提出抑制负面体验或厌恶感可能产生抗抑郁作用，并通过多模态行为筛选在雄性小鼠中发现位于外侧与内侧缰核之间X区域（HBX）的表达生长抑素（SST）的神经元是一类特定的抗抑郁神经元。研究团队通过光遗传学技术双向调控SST神经元活性，证明其动态诱导或缓解抑郁样行为，并利用单神经元记录技术解析神经环路机制，发现SST神经元接受来自终纹床核（BNST）胆囊收缩素（CCK）神经元的抑制性输入，同时向脚间核（IPN）脑啡肽原（PENK）神经元发出兴奋性投射。该研究首次揭示了HBX区SST神经元通过特定环路编码抗抑郁作用的细胞类型特异性机制，为靶向神经环路治疗抑郁症提供了新思路。

本研究由Lingli Luo、Wei Jing、Yiqing Guo、Dan Liu、Aodi He及Youming Lu共同完成，论文标题为"A cell-type-specific circuit of somatostat in neurons in the habenula encodes antidepressant action in male mice"，于2025年4月在《Nature Communications》期刊正式发表。

重要发现
01SST神经元的抗抑郁作用验证
研究团队通过蔗糖偏好测试（TBP）、条件性位置偏好（CPP）和光/暗箱测试（LDT）等行为学范式，将小鼠分为高/低蔗糖偏好组，发现高偏好组表现出更强的抗抑郁特征。利用FosCreERT2（TRAP2）技术标记活跃神经元，发现HBX区SST神经元在积极情绪状态中特异性激活。

通过病毒载体在SST-CRE小鼠HBX区表达光敏蛋白NpHR3.0或ChR2，实现SST神经元的抑制或激活。抑制SST神经元导致小鼠在悬尾测试（TST）中逃避行为减少，蔗糖偏好下降，社交互动减弱；而激活SST神经元可逆转慢性轻度应激（CMS）诱导的抑郁样行为，使小鼠在LDT和EPM测试中表现恢复正常。

02神经环路结构的解析
通过逆行跨突触病毒追踪技术，发现SST神经元接收来自BNST区CCK神经元的抑制性GABA能输入，并直接向IPN区PENK神经元发出兴奋性谷氨酸能投射。全细胞膜片钳记录显示，光刺激CCK神经元轴突末端可在SST神经元上诱发能被TTX和荷包牡丹碱阻断的抑制性突触后电流（IPSCs）；而刺激SST神经元轴突可在PENK神经元上记录到被CNQX阻断的兴奋性突触后电流（EPSCs）。

创新与亮点
01成像技术的突破性应用
本研究创新性地整合多模态成像技术，实现了从细胞特异性到环路功能的多尺度解析。通过TRAP2活性标记与RNAscope荧光原位杂交结合，首次在行为学范式下可视化HBX区SST神经元的激活模式；采用光遗传学调控与单神经元电生理记录同步技术，在自由行为动物中实时捕捉神经元动态编码过程；运用跨突触病毒追踪策略，精确解析CCK→SST→PENK三重神经环路的连接拓扑结构。

总结与展望
本研究通过整合多学科技术手段，揭示了缰核区SST神经元通过特定神经环路编码抗抑郁作用的新机制，不仅深化了对抑郁症神经环路基础的理解，也为开发靶向特定环路的快速抗抑郁疗法提供了新方向。未来研究可进一步探索该环路在不同性别动物模型中的功能差异，以及其与经典单胺类系统的交互作用。基于本研究发现的特异性环路标记物，有望开发新型深部脑刺激靶点或基因治疗策略，为传统治疗无效的抑郁患者提供个性化治疗方案。同时，该研究范式可推广至其他情绪障碍疾病的机制研究，推动神经科学领域向细胞类型特异性精准调控时代迈进。

DOI:10.1038/s41467-025-58591-y.