文章来源公众号：拓哥看世界                作者：拓哥

IL-2，全称是Interleukin-2/白介素-2，是一种由133个氨基酸残基组成的蛋白，长这样：

这个蛋白是1976年，由在Litton Bionetics Research Laboratories/利顿生物研究实验室工作的Doris Anne Morgan和Fancis W. Ruscetti，与National Cancer Institute/美国国家癌症研究所工作的Robert Gallo发现。

当时，人类刚发现Retroviruses/逆转录病毒，人们想要研究其是否导致了人类的疾病。而要实现这一目标，则需要在体外长期大量培养T细胞——这非常有挑战性，直到上面这篇文章的诞生。

该论文发现，用Phytohemagglutinin(PHA)/植物血凝素刺激正常人淋巴细胞后得到的上清液——Lymphocyte-Conditioned Medium(Ly-CM)/淋巴细胞条件培养基，可以选择性的培养T细胞，90%的T细胞活过了9个月~ 当然，现在咱们知道，Ly-CM/淋巴细胞条件培养基里面含有被激活的T细胞分泌的IL-2/白介素-2。

1980年，在National Cancer Institute/美国国家癌症研究所工作的James Mier和Robert Gallo，从改进版的Ly-CM/淋巴细胞条件培养基中提取出一种叫Human T-cell Growth Factor(TCGF)/人T细胞生长因子的蛋白，发现它在T细胞被抗原激活之后，可以刺激T细胞增殖——这个蛋白就是现在咱们说的IL-2/白介素-2。

那IL-2/白介素-2究竟是如何刺激T细胞增殖的呢？这就要讲到IL-2R/白介素-2受体。IL-2R/白介素-2受体有三种，分别叫IL-2Rα/白介素-2受体α，IL-2Rβ/白介素-2受体β，和IL-2R γ_c/白介素-2受体 γ_c。

IL-2Rα/白介素-2受体α，又叫CD25，是一种由251个氨基酸残基组成的蛋白，长这样：

• 低亲和力的IL-2Rα/白介素-2受体α，其与IL-2/白介素-2结合的Kd值/解离常数(即当一半受体被配体占据时，所需配体的浓度)为10⁻⁸M。
• 中等亲和力的IL-2Rβγ_c/白介素-2受体βγ_c复合物，其与IL-2/白介素-2结合的Kd值/解离常数为10⁻⁹M。
• 高亲和力的IL-2Rαβγ_c/白介素-2受体αβγ_c复合物，其与IL-2/白介素-2结合的Kd值/解离常数为10⁻¹¹M，也即激活IL-2Rα/白介素-2受体α浓度的1/1000即可激活这个受体！

此外，T细胞还会产生游离的IL-2Rα/白介素-2受体α(如上图最左边所示)，它也会消耗细胞微环境中的IL-2/白介素-2。

更有意思的是，抗原呈递细胞，比如树突状细胞/DC上，也会表达IL-2Rα/白介素-2受体α，而该受体可以跟T细胞表面的IL-2Rβγ_c/白介素-2受体βγ_c复合物，组成反式IL-2Rαβγ_c/白介素-2受体αβγ_c复合物，从而大幅提升其亲和力(10⁻⁹M变10⁻¹¹M)~

IL-2/白介素-2与IL-2Rαβγ_c/白介素-2受体αβγ_c复合物，是如何结合的呢？请猛击下面的视频观看——拓哥总结：三英战吕布~
IL-2/白介素-2与各种受体结合后，会发生什么呢？

激活T细胞表面的IL-2Rα/白介素-2受体α并不会触发细胞的下游信号(因为其细胞质内的部分太短，没法介导后续的反应)，只有激活IL-2Rβγ_c/白介素-2受体βγ_c复合物和IL-2Rαβγ_c/白介素-2受体αβγ_c复合物，才会。

具体来说，会激活三大通路：

• JAK-STAT通路, 
• PI3K/Akt/mTOR通路，和
• Ras/Raf/MEK/ERK(MAPK)通路。

如下图所示：

具体来说，JAK-STAT通路会：

• 驱动T细胞增殖：直接上调细胞周期蛋白如Cyclin D2等基因的表达，推动细胞从G1期进入S期。
• 调控效应功能：促进如穿孔素、颗粒酶等效应分子的表达。
• 调控受体表达：增强IL-2Rα/白介素-2受体α自身的表达，形成一个正反馈环路。

• 促进细胞代谢重编程：激活mTOR，强烈促进蛋白质、脂质和核苷酸等生物大分子的合成，为细胞分裂准备物质和能量。
• 增强糖代谢：促进葡萄糖的摄取和糖酵解，满足活化T细胞快速增殖的能量需求。
• 抑制细胞凋亡：Akt通过磷酸化并失活促凋亡蛋白，促进T细胞存活。

• 推动细胞周期进程：核内ERK磷酸化转录因子，上调c-Fos等基因，与STAT5协同作用，共同驱动细胞周期跨越关键检查点。
• 调控细胞分化：参与初始T细胞向效应T细胞的分化过程。
• 稳定细胞因子mRNA：通过磷酸化胞质中的mRNA结合蛋白，稳定IL-2/白介素-2等细胞因子的mRNA，从而增强其表达。
• 参与细胞存活：提供抗凋亡信号。

1. 上调IL-2/白介素-2，
2. 上调IL-2Rα/白介素-2受体α，
3. 促进T细胞生长分类，且促进初始T细胞向效应T细胞分化。

简而言之，IL-2/白介素-2就是T细胞的专属生长因子~
这也被后续的研究所证实——IL-2/白介素-2的三种受体，在下列细胞中高表达：

• 激活的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞；
• CD4+ CD25+ T调节细胞，无论初始还是激活状态；
• NK细胞/自然杀手细胞，无论初始还是激活状态。

详细情况见下图：