文章来源公众号：自然撷英                      作者：自然杂志

摘 要
2025年诺贝尔生理学或医学奖授予在调节性T细胞(Treg)研究领域作出开创性贡献的三位科学家，相关工作揭示了机体外周免疫耐受的核心机制。机体免疫系统在病原体清除、组织损伤修复和自身耐受维持之间构成精妙平衡。当Treg细胞稳定性、可塑性及组织特异性因分子机制紊乱、调控网络失衡或外源性因素冲击而失调时，将引起机体免疫失衡，进而诱发自身免疫性疾病。对Treg基础及临床研究的深入，有望实现对机体免疫动态平衡的精准调控，让更多患者受益。

作者｜杜筱林^①，彭程^②，李斌^①②
①上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所 免疫相关疾病中心免疫与微生物学系；②上海交通大学医学院 海南国际医学中心临床免疫与治疗实验室

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽•E•布伦科(Mary E. Brunkow)、弗雷德• 拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)与日本科学家坂口志文(Shimon Sakaguchi)，以表彰他们在“揭示调节性T细胞(Treg)介导的外周免疫耐受机制”方面的开创性贡献。这些年的研究表明，机体免疫系统在清除病原体、修复组织损伤和维持自身耐受之间构成精妙的平衡状态。这种免疫稳态并非静态平衡，而是在Treg细胞等核心调控元件的作用下，维持着“平衡-震荡”的动态稳态；当调控网络失衡，这种震荡会升级为破坏性的免疫失衡，催生自身免疫病、肿瘤等疾病。

从诺贝尔奖揭示的Treg细胞基础调控机制，到对免疫失衡分子机理的深度解析，再到全球学者的系列拓展研究，Treg细胞的机制逐渐清晰：它既是免疫平衡的“稳定器”，也是免疫系统生理性震荡的“调控枢纽”。其临床转化的终极目标便是引导免疫系统从免疫失衡回归生理性动态平衡^[1]。

本文将整合诺贝尔奖核心成果、相关领域的标志性工作及国内外最新研究进展，系统阐述Treg细胞介导的免疫平衡本质、免疫失衡的诱发机制、稳态重建的临床路径及科学启示，全面呈现这一领域的研究脉络与发展前景。

1、Treg细胞是介导免疫动态稳态的中心

1.1 中枢筛选与外周调控协同的免疫耐受机制
免疫系统的核心命题是“识别自我、排斥异己”，而“免疫耐受”是实现这一命题的关键。20世纪80年代，学界已确立中枢免疫耐受机制——胸腺通过阴性选择清除大部分自身反应性T细胞，仅少数“合格者”进入外周循环，但这一理论无法解释为何部分自身反应性T细胞逃逸筛选却未引发疾病，暗示外周存在额外调控机制。

坂口志文团队1995年的开创性实验填补了这一空白：向切除胸腺的自身免疫病小鼠输注健康小鼠的CD4⁺CD25⁺T细胞，可完全缓解其自身免疫症状^[2]。这一发现证实了外周专职免疫调控亚群——调节性T细胞(Treg)的存在，为外周免疫耐受理论奠定了基础，它与中枢免疫耐受共同构成免疫耐受的完整机制。这一突破颠覆了免疫系统“以攻击为核心”的传统认知，揭示了免疫系统“抑制与激活并重”的平衡本质。这些年的研究表明“动态平衡是平衡的常态”，免疫平衡并非绝对静止，而是一种在动态中、在微震荡中的平衡。

1.2 FOXP3复合体是介导稳态调控网络的分子密钥
Treg细胞的平衡功能依赖精密的分子调控网络，其中FOXP3(叉头框P3蛋白)作为核心转录因子，其稳定性直接决定Treg细胞的身份与功能。玛丽•E•布伦科与弗雷德•拉姆斯德尔发现某易感自身免疫病的小鼠品系存在基因突变，将其命名为Foxp3(叉头框P3基因)，同时证实人类对应基因FOXP3的突变，会直接引发严重的IPEX综合征^[3-4]。两年后，坂口志文通过实验证实，Foxp3 是其1995年鉴定的CD4⁺CD25⁺T细胞的核心主控基因^[5]。

此后，一系列相关研究进一步深化了FOXP3的调控机制，揭示了FOXP3通过动态形成蛋白复合体维持功能稳定的机制。例如，DNA修复蛋白Ku70通过Ku70核心区与FOXP3的锌指区直接相互作用，不依赖DNA结合即可增强FOXP3的转录活性，以此维持Treg细胞的免疫抑制功能，而在肺腺癌中高表达的Ku70会通过强化Treg功能促进肿瘤免疫逃逸^[6]。泛素特异性蛋白酶21(USP21)作为FOXP3的稳定因子，通过去泛素化修饰抑制FOXP3降解，确保肝脏、肺等器官的Treg细胞功能稳态^[7]。研究发现，泛素连接酶RNF31通过多聚单泛素化修饰稳定FOXP3，其在胃癌浸润Treg细胞中的异常激活会增强免疫抑制^[8]。

FOXP3对新生Treg细胞是“身份奠基者”，对成熟Treg细胞的功能维持作用减弱，但在炎症、肿瘤等压力环境下会重新成为必需因子。这一情境依赖性特征正是FOXP3复合体动态调控的体现。

1.3 多维度抑制网络维系动态平衡的调控机制
Treg细胞通过多途径抑制机制维系免疫平衡，确保免疫反应“适可而止”，避免过度激活或抑制(图1)，主要机制如下。①直接接触抑制：通过CTLA-4与抗原呈递细胞(APC)的B7分子结合，阻断效应T细胞的CD28共刺激信号，同时诱导APC表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO酶) 抑制效应T细胞活化^[9]。②细胞因子介导：分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，营造局部耐受微环境，抑制效应T细胞增殖与细胞因子分泌^[10]。③ 代谢重编程：高表达CD39和CD73，将胞外ATP转化为腺苷，抑制效应T细胞能量代谢；通过高表达CD25竞争性消耗IL-2，剥夺效应T细胞存活信号；与此同时，Treg共表达的CD39与CD73催化ATP水解为腺苷，后者通过cAMP信号途径削弱周围免疫细胞的效应功能，营造出代谢性免疫抑制环境。④组织特异性调控：肺组织Treg细胞对Ku70依赖显著，Ku70缺失会导致肺组织Treg数量锐减，提示组织微环境对Treg调控机制的选择性依赖^[6]。

这些机制协同作用，使免疫系统在清除病原体时不攻击自身组织，维持“激活-抑制”的动态平衡。未来通过机制研究边界拓展，探索Treg细胞在衰老、代谢性疾病中的作用机制，解析其与线粒体功能、表观遗传修饰、生物钟的相互作用，拓展“免疫-代谢-神经-时钟”跨系统调控的研究边界，人们对于Treg和以此为中心的免疫平衡、免疫稳态会有更多的了解。

2、免疫调控的本质是维持“动态平衡” 
现如今，距离Treg细胞的发现已经过去30年，距明确Foxp3作为Treg的标志性转录因子也已经过去20多年，免疫学领域对该细胞的了解日渐深化，从基础理论逐步迈向临床上的精准调控。研究不仅揭示了Treg在维持免疫耐受、防止自身免疫疾病中的核心作用——正如在IPEX综合征中所观察到的那样，也发现同样的免疫耐受机制可能被肿瘤“挟持”：肿瘤可通过诱导或招募Treg，构筑“免疫抑制壁垒”，从而逃避免疫清除。正因如此，这30年来，Treg一直处于免疫学研究的核心位置——它既是理解自身免疫病、移植耐受等耐受性疾病的关键线索，也是肿瘤免疫治疗中亟待破解的抑制枢纽(图1)。

图1 Treg细胞介导的免疫稳态和免疫失衡(包括Treg功能缺陷和Treg过度激活)。Treg的功能状态是调控免疫平衡的核心，功能缺陷引发自身免疫或免疫治疗副作用，功能过强则助力肿瘤免疫逃逸，而维持其稳态是保障免疫健康的关键

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予Treg细胞研究，而近些年的“免疫平衡”“免疫稳态” 和“免疫震荡”等理论和假说与之形成深刻呼应，揭示了免疫调控的核心智慧——“机制”在于动态平衡，而非单向极端或绝对静止。这一启示为免疫学研究和临床实践提供了重要指引。

传统免疫学认为免疫稳态是一种“静态平衡”，而近些年Treg细胞领域的研究成果重塑了这一认知：免疫系统的常态是“动态平衡”，Treg细胞通过FOXP3复合体的动态调控，将震荡幅度控制在安全范围；当调控网络失衡，微震荡升级为“免疫失衡”，才会引发疾病。

FOXP3复合体的系统解析，以及国际学界对Th17-Treg轴、肠-脑轴、生物钟调控网络的研究，共同证实“免疫失衡”是多分子、多通路协同作用的结果。因此，临床治疗已从“单一靶点干预”转向“网络调控”。例如：αTIGIT-IL2同时靶向TIGIT通路和IL-2信号，既削弱Treg抑制功能，又激活效应T细胞；靶向Ku70，既可抑制肿瘤细胞的DNA修复，提升其对损伤的敏感度，又可削弱Treg中FOXP3的稳定性，缓解免疫抑制，从肿瘤本身与免疫微环境两个方向协同强化抗肿瘤免疫^[6]。肿瘤浸润Treg中存在IFNγ驱动的STAT1-IFITM3负反馈环路，通过动态平衡维持Treg功能稳定性。当单独敲除IFITM3或STAT1时，Treg因抑制功能下降、促炎因子(如IFNγ) 分泌增加而呈现脆性状态，显著增强小鼠抗肿瘤免疫反应；但双重敲除反而导致脆性状态消失，肿瘤控制能力减弱。机制上，IFITM3通过抑制JAK1/2-STAT1信号通路限制Treg的激活，而STAT1又反向调控IFITM3表达。该研究首次揭示靶向扰动这一反馈环路可精准诱导Treg脆性化，为开发Treg特异性抗肿瘤疗法提供了新靶点^[11]。这种“调和网络”的策略，比传统“对抗性治疗”更符合自然规律。

3、从失衡到平衡的重建及其临床应用前景
免疫系统作为机体稳态的“核心调控网络”，其平衡状态依赖于各类免疫细胞的精准协作与动态制衡，而Treg正是这一网络中维持免疫稳态的关键“稳定器”。正常情况下，Treg通过FOXP3介导的转录调控，发挥免疫抑制功能，抑制过度炎症反应与自身免疫损伤，确保免疫系统有序运行。然而，当内源性分子机制紊乱、免疫网络失衡或外源性因素冲击时，Treg的功能、表型及调控轴会发生异常改变，导致免疫系统从“稳态平衡”转向“免疫失衡”。这种免疫失衡并非简单的“激活”或“抑制”偏移，而是表现为Treg功能失调引发的促炎与抑炎失衡、Th17-Treg轴等核心调控网络紊乱，以及肠-脑轴跨界扰动等多维度失调，最终诱发自身免疫病、肿瘤、神经退行性疾病等多种病症。深入解析免疫失衡的诱因与机制，明确Treg在震荡形成中的核心作用，可为临床精准调控免疫平衡、开发靶向疗法提供理论基础。以下将从分子机制、免疫调控网络失衡、外源性诱因及临床转化四个维度， 系统阐述免疫失衡的形成逻辑与干预策略。

3.1 Treg细胞功能失衡：从“稳定器”变为“震荡放大器” 
免疫失衡的核心诱因是Treg细胞功能异常，一系列研究系统揭示了其分子机制，主要表现为FOXP3复合体紊乱引发的功能耗竭、表型漂移。其中有：①炎症因子介导的FOXP3失活。炎症微环境中的促炎因子会诱导PIM1激酶活化，其特异性磷酸化FOXP3的Ser422位点，削弱FOXP3与染色质的结合能力，降低其转录活性，导致Treg细胞抑制功能受损^[12]。②泛素化修饰失衡。多聚ADP核糖化酶PARP-1可与FOXP3结合并介导其泛素化降解，PARP-1过度激活会导致FOXP3稳定性下降，Treg细胞功能失活，而PARP-1抑制剂可逆转这一过程^[13]
。③表型漂移。慢性炎症中Treg细胞可转化为分泌IL-17A的促炎表型^[14]，而Ku70缺失会加剧这一漂移，使Treg细胞从“抑炎”转向“促炎”，形成“炎症加剧-表型漂移-震荡升级”的恶性循环。此外，衰老相关的KLRG1⁺Treg亚群也会成为免疫失衡的推手——这类细胞线粒体功能异常，丧失免疫抑制功能并分泌IL-1β、IL-6等促炎因子，导致“炎症老化”，推动免疫失衡升级^[15]。

3.2 免疫网络失衡：Th17-Treg轴紊乱与跨界扰动
免疫系统是相互制衡的网络，其中Th17- Treg轴的动态平衡是维系稳态的关键，其失衡会直接引发免疫失衡。在炎症因子对Th17-Treg轴的调控方面，研究发现炎症微环境中TGF-β⁺IL-6富集会促使初始CD4⁺ T细胞偏向分化为Th17细胞，同时抑制Treg细胞分化，导致Th17/Treg比值升高，从而引发自身免疫病^[16]。

国际学界的研究进一步拓展了免疫网络失衡的维度。①肠-脑轴跨界扰动。肠道菌群失调会减少短链脂肪酸分泌，抑制肠道Treg细胞分化^[17]，而肠道免疫失衡能够通过神经-免疫通路影响脑部Treg细胞功能，增加神经退行性疾病风险。②生物钟调控异常。内脏脂肪组织中的驻留Treg(VAT-Treg)具有高度活跃的昼夜节律基因表达，其核心钟控基因(如BMAL1)的功能异常，会导致Treg代谢稳态、存活和免疫调控功能的异常^[18]。③病原体干预。结核分枝杆菌通过合成亚油酸诱导Treg 细胞CTLA-4膜转运增强，过度激活的Treg细胞抑制巨噬细胞杀菌活性，这些研究结果提示外来病原体可通过其代谢产物等途径诱导Treg功能失调，进而造成免疫稳态的破坏^[19]。

3.3 外源性压力与组织环境扰动：代谢、炎症与衰老共同驱动的Treg功能失衡
外源性因素通过干扰Treg细胞功能，成为免疫失衡的“导火索”。①代谢紊乱、肥胖引发的脂肪组织炎症会导致Treg细胞数量减少、功能下降，加剧代谢性炎症，形成“代谢异常— 免疫失调”恶性循环。②环境与压力。长期环境压力(如慢性应激引起糖皮质激素水平升高)及某些外源性毒素，可能通过改变Treg存活或干扰FOXP3的表观遗传状态，损害Treg的稳定性与功能，从而促进免疫失衡。③衰老影响。随着年龄增长，人体外周血中KLRG1⁺Treg细胞比例从青年时期的6.35%升至老年时期的14.56%，其促炎表型是“炎症老化”的重要诱因，与心血管病、神经退行性疾病风险增加密切相关^[15]。

一系列研究还发现，肿瘤微环境中的缺氧、酸中毒等条件会增强Ku70与FOXP3的相互作用，强化Treg细胞的免疫抑制功能，形成肿瘤特异性免疫失衡，导致抗肿瘤免疫反应持续处于“抑制过强”的失序状态^[6]。

3.4 自身免疫病：修复Treg功能，避免过度激活
Treg细胞的机制不仅揭示了免疫平衡的本质，更为纠正免疫失衡提供了明确靶点。结合这方面的机制研究与国内外临床进展，临床转化呈现出“精准调控、回归平衡”的核心思路，避免了传统的“单向激活或抑制”的弊端。

自身免疫病的核心病理是Treg细胞功能缺陷，偏向“过度激活”从而导致免疫失衡，因此临床转化聚焦于增强Treg细胞功能或稳定性。

3.5 肿瘤治疗：靶向异常Treg，打破免疫抑制
肿瘤微环境中Treg细胞异常活化形成“抑制性失衡”，因此临床转化聚焦于选择性削弱肿瘤内Treg细胞功能。

(1)靶向Ku70的双重调控策略。靶向Ku70不仅可抑制肿瘤细胞DNA修复，还能通过破坏FOXP3稳定性削弱Treg细胞免疫抑制功能，实现对肿瘤的“双重打击”，为肺腺癌治疗提供新方向^[6]。

(2)免疫细胞因子疗法。一种新型免疫融合分子αTIGIT-IL2^[23]，由抗TIGIT单克隆抗体(αTIGIT)与白细胞介素2(IL-2)偶联而成。αTIGIT-IL2可靶向肿瘤内Treg细胞，诱导其表达IFN-γ并下调FOXP3，转化为脆弱样表型，同时激活中性粒细胞抗原呈递功能，增强CD8⁺T细胞杀伤活性，在三阴性乳腺癌模型中与PD-1抑制剂联合使用效果显著。

(3)精准靶向肿瘤浸润Treg。CCR8作为肿瘤浸润Treg细胞的特异性标志物，抗CCR8单克隆抗体可选择性清除肿瘤内Treg细胞，且不影响正常组织中的Treg细胞，显著降低免疫相关不良事件发生率，已进入临床试验^[24]。

3.6 神经退行性疾病、感染病和移植物抗宿主病
Treg细胞的临床应用已突破传统免疫相关疾病范畴，核心仍是纠正免疫失衡、重建稳态。在神经退行性疾病中，Treg细胞可通过分泌抗炎细胞因子减轻神经组织炎症损伤，除已进入临床的对渐冻症(ALS)和多系统萎缩(MSA)的疗法外，研究证实，Treg细胞在阿尔茨海默病、帕金森病动物模型中具有神经修复潜力，其机制与免疫调节和组织修复双重作用相关^[25]。感染病治疗，针对结核分枝杆菌感染引发的“抑制-炎症”交替震荡，靶向Treg细胞CTLA-4膜转运过程的干预策略，已在动物实验中证实能有效增强抗结核免疫应答，为耐药结核病提供新路径^[19]。在器官移植中，通过输注Treg细胞诱导移植耐受，可降低排斥反应风险并减少免疫抑制剂使用，已在肾移植、肝移植领域开展早期临床试验，其核心是重建移植器官局部的免疫平衡^[26]。

4、挑战与展望：在震荡与平衡中探索前行
尽管Treg细胞研究已取得重大突破，但要完全掌握其“机制”，实现对免疫失衡的精准调控，仍面临诸多挑战。这些挑战也孕育着新的研究机遇。

4.1 精准调控的技术瓶颈
Treg细胞具备显著的表型可塑性，能够根据组织微环境信号调整免疫功能。在肿瘤微环境中，Treg细胞可通过IFNγ-STAT1-IFITM3反馈环路维持功能稳定性，而扰动该通路会触发“脆性状态”转化，表现为FOXP3表达下调与IFNγ 分泌增加。这种可塑性使其既能维持免疫稳态，又能在特定条件下获得效应细胞特征^[11]，在免疫调控中面临表型可塑性调控难题。Treg细胞在炎症微环境中的促炎转化是免疫失衡升级的关键，如何通过基因编辑(如敲除PIM1、PARP-1)稳定FOXP3复合体，避免治疗后“反弹”，仍是细胞治疗的核心问题。

驻留在不同组织的Treg会获得独特的“身份特征”。它们除了表达经典的Treg标志外，还通过表达组织特异性转录因子(如脂肪组织中的PPAR-γ)，适应局部环境，并执行超出免疫抑制的特定功能，如参与组织代谢稳态修复。组织特异性靶向障碍在于不同组织的Treg细胞调控机制存在差异(如肺组织Treg对Ku70的依赖)，因此为实现治疗药物的组织特异性递送，提升局部疗效并减少全身副作用，需开发更高效的递送系统。

Treg的丰度、表型和功能存在显著的个体间差异，受遗传背景、年龄、微生物组、代谢状况及既往免疫经历等多种因素的影响。这种差异是导致个体对自身免疫病、过敏、肿瘤和传染病易感性及治疗反应不同的重要原因。疾病异质性应对困境，包括不同患者的Treg细胞功能、疾病微环境存在显著差异，导致同一疗法疗效参差不齐， 因此需通过单细胞多组学技术构建患者分层模型，制定个体化治疗方案。

不稳定性主要指在强烈炎症等压力下以及过继性输入时，Treg(特别是某些亚群)可能丧失其关键转录因子FOXP3的表达，导致抑制功能受损甚至获得促炎特性，转化为效应T细胞样表型。这种“去稳定化”与自身免疫病加剧和抗肿瘤免疫增强相关，造成产业化与规模化障碍，主要包括Treg细胞疗法的体外扩增效率、长期保存稳定性，以及基因编辑技术的规模化生产能力，这仍是制约其广泛应用的重要因素。

4.2 未来技术开发展望
随着对Treg在免疫稳态调控中核心作用的深入解析，以及其在自身免疫病、肿瘤、神经退行性疾病等领域临床转化的初步探索，现有干预策略在精准性、稳定性及多场景适配性上仍面临挑战，例如Treg在复杂微环境中的功能易损性、单一靶点调控的局限性等。这些瓶颈推动着技术层面的创新突破，旨在通过更精准的细胞工程改造、更协同的多靶点调控及更具针对性的新型药物研发，破解Treg功能调控的核心难题，为免疫相关疾病的治疗提供更高效、安全的解决方案。以下从基因编辑、联合策略及靶点研发三个维度，展望Treg相关技术的未来发展方向。

基因编辑赋能Treg细胞工程有广泛的应用前景。可以利用CRISPR-Cas9技术敲除Treg细胞的可塑性相关基因(如PIM1、SSAT1)，同时转入USP44、USP21等稳定因子，开发“通用型”或“个体化”工程化Treg细胞，增强其在炎症、肿瘤微环境中的功能稳定性。

多靶点联合调控策略。例如：在肿瘤治疗中，将靶向Ku70的药物与αTIGIT-IL2、PD-1 抑制剂联合使用，协同打破抑制性震荡；在自身免疫病治疗中，结合低剂量IL-2与山萘酚、PARP-1抑制剂，构建多维度免疫稳态重建方案。

新型靶点与药物研发。例如：深入挖掘FOXP3复合体的新调控分子，开发小分子抑制剂或激动剂；基于肠道菌群–Treg轴及肠–脑轴在神经退行性疾病中的作用证据^[21]，通过益生菌、益生元等微生态干预重塑肠道环境，间接调节中枢免疫炎症，作为潜在的辅助治疗方向。

5、结语
回望玛丽•E•布伦科、弗雷德•拉姆斯德尔与坂口志文的发现，人类对免疫系统的理解由此完成了从“防御”到“平衡”的转向。Treg的确立与FOXP3机制的揭示，让我们认识到免疫系统并非单向进攻的武器，而是一套维系自我稳态的制衡装置。这一理念的出现，重塑了免疫学的理论框架，也开启了以“调控平衡”为核心的医学新纪元。从诺贝尔奖揭示的Treg细胞基础耐受机制，到“免疫平衡”“免疫稳态”等概念的盛行，再到“免疫震荡”假说对动态平衡本质的解析，以及研究者们对FOXP3复合体、免疫网络调控的拓展，Treg细胞的研究历程重塑了我们对免疫学的认知——免疫系统的核心是“动态平衡，而非绝对静止”，免疫调控的本质是“调和网络，而非单向极端操控”。

Treg被称为免疫系统的“双刃剑”——在自身免疫中是炎症的守护者，在肿瘤中则可能成为逃逸的同谋。30年来，Treg研究从基础走向临床：低剂量IL-2疗法已能选择性扩增Treg以缓解多种自身免疫性疾病；体外扩增或工程化Treg(如CAR-Treg、TCR-Treg)正在移植免疫与耐受重建中展现潜力；而在肿瘤免疫中，靶向CCR8、OX40等通路削弱肿瘤浸润Treg功能，正成为突破免疫抑制壁垒的新方向。

Treg细胞作为免疫平衡的“稳定器”和免疫稳态的“调控枢纽”，其功能轨迹完美展示了一种机制：动态平衡是平衡的常态，调控网络失衡则引发免疫失衡，而临床转化的终极目标便是引导免疫系统回归稳态。随着基因编辑、单细胞多组学和人工智能等技术的革新，以及对FOXP3复合体调控机制的深入解析，我们得以在时空维度解析免疫稳态的动态网络，对Treg细胞“调控机制”的把握将更加精准，有望实现对免疫失衡的精准调控，让更多自身免疫病、肿瘤、神经退行性疾病患者受益于这一诺贝尔奖成果带来的医学革命。今日的免疫学正从“激活或抑制”走向“重建平衡”。未来的医学，也许不再以“对抗”为目标，而是以“协调”为理想——通过精准掌控免疫平衡，实现健康的长期维持。​